โจทย์ ECG จาก CIRC ECG Challenge

https://www.facebook.com/309721255743244/photos/a.313071212074915.65429.309721255743244/1018851468163549/?type=3&theater  

CIRC ECG Challenge Response! Regarding the 64-year-old woman who presents with a severe dilated cardiomyopathy and heart failure.

Diagnosis: normal sinus rhythm, intraventricular conduction delay (cardiomyopathic QRS complex), left anterior fascicular block

- There is a regular rhythm at a rate of 84 bpm. There is a P wave before each QRS complex with a constant PR interval (0.16 sec). The P wave is positive in leads I, II, aVF, and V4-V6. Hence this is a normal sinus rhythm. 

- The QRS complexes are wide (0.16 sec) and there is a morphology that resembles a left bundle branch block with a deep S wave in lead V1 (→) and a broad R wave in leads I and V6 (←). 

- However, there are certain findings which are not seen with a left bundle branch block, particularly septal forces (i.e. small Q waves in leads I, aVL, V6 and septal R wave in lead V1). This is because the septal or medial fascicle which innervates the septum arises from the left bundle. The septum is the first part of the left ventricle to be depolarized and it is activated in a left to right direction, accounting for the small septal Q waves in leads I, aVL, and V6 and the septal R wave in lead V1. In this case, there are septal Q waves in leads I and aVL (^) and a septal R wave in lead V1 (v). 

- Therefore this is not a left bundle branch block but rather a nonspecific intraventricular delay. 

- Other findings not seen with a left bundle branch block are any left to right forces (terminal S wave in leads I and V6) and a right axis. With an intraventricular conduction delay left ventricular activation goes through the normal His-Purkinje system, but is slow. 

- Since left ventricular activation is via the normal conduction system, abnormalities affecting the left ventricle can be diagnosed. 

- In contrast, with a left bundle branch block left ventricular activation is via direct myocardial activation from the right ventricle and not the normal conduction system.  

- Therefore abnormalities affecting the left ventricle cannot be reliably diagnosed. The axis is extremely left between -30° and -90° (positive QRS complex in lead I and negative complex in leads II and aVF). 

- The two etiologies for an extreme left axis are an old inferior wall myocardial infarction in which there are Q waves in leads II and aVF or a left anterior fascicular block with an rS morphology in leads II and aVF. 

- In this case, this is a left anterior fascicular block which can be diagnosed since there is no left bundle branch block. 

- The QT/QTc intervals are prolonged (460/545 msec) and still slightly prolonged when corrected for the prolonged QRS complex duration (400/ 470 msec). When the QRS is this wide due to an intraventricular conduction delay there is likely an underlying dilated cardiomyopathy, 

- i.e. this is a cardiomyopathic looking QRS complex. The last two QRS complexes (*) are wide (0.16 sec) and have a different morphology; they are not preceded by a P wave. These are premature ventricular complexes. Two in a row is often referred to as a ventricular couplet.

เวลาเจอ PVC ต้องทำยังไง?

เวลาเจอ PVC ต้องทำยังไง?

เป็นคำถามง่ายๆ แต่เชื่อมั๊ยครับว่าผมตอบไม่ได้

จำได้ขึ้นใจ ตอนเป็นแพทย์ใช้ทุนปี 1 อยู่เวรอายุรกรรมคืนแรก คืนแรกเลยนะครับ พยาบาลที่ ICU โทรมา

"หมอๆ คนไข้มี PVC มาเยอะมากเลย มี bigeminy ด้วย"

แค่ PVC ผมก็ไปต่อไม่ถูกแล้ว นี่มีคำว่า bigeminy เข้าไปอีก หนักเลยทีนี้

โทรหาสตาฟเมดก็โดนกระแทกหูใส่กลับมาว่า จบแพทย์มาทำไมเรื่องง่ายๆแค่นี้ไม่รู้ เดินคอตกมาดูคนไข้ที่ ICU แต่หน้าเราต้องได้ไว้ก่อน เพื่อสร้างความอุ่นใจให้กับพยาบาลและคนไข้ แอบมาคุ้ยๆหนังสือที่ ICU ก็ไม่เห็นมีเล่มไหนเขียน

ตอนเป็นนักเรียนแพทย์ ไม่เห็นมีในชีทที่อาจารย์สอนเลย เคยสงสัยและถามรุ่นพี่อยู่เหมือนกัน พี่เฟลโล่ไม่ต้องพูดถึง เราเข้าถึงตัวเค้าไม่ได้อยู่แล้ว พี่เฟลโล่เหมือนเป็นเทพเป็นเซียนนะครับ ลอยไปลอยมา เราได้แต่แอบชื่นชมพี่เค้าอยู่ห่างๆ ส่วนเด้นท์ 3 ระดับชีฟวอร์ดขนาดนั้นเราก็ไม่กล้า สุดท้ายถามพี่เรซิเดนท์ 1 ที่วอร์ด ก็ได้รับคำตอบกลับมาว่า "น้องคะ เรื่องง่ายๆแค่นี้ ทำไมไม่รู้" แล้วก็เดินจากไป

มันง่ายขนาดนั้นแต่ทำไมถึงไม่มีใครยอมสอนเลย พยายามจะไปหาอ่านเองก็ไม่เจอ

เป็นเรื่องที่มีแต่คนมองข้ามและไม่อยากพูดถึง

วันนี้ผมจะเป็นคนมาสอนน้องๆเอง

ถ้าเจอ PVC ต้องทำยังไง?

ที่ส่วนใหญ่มักจะทำเป็นอันดับแรกเมื่อเห็น PVC คือ กระโจนเข้าหา site of origin พยายามบอกจุดกำเนิด หรือ พยายามจะอธิบายกลไกของ PVC ตัวนั้นๆ เช่นถ้ามาจาก outflow tract มักจะ benign หรือ ถ้าเกิดจากกลไกแบบ abnormal automaticity มักจะสัมพันธ์กับ ischemia แต่อย่าลืมว่าคนไข้จริง ไม่ใช่ข้อสอบ การเข้าพรวดสุ่มสี่สุ่มห้าแบบนี้ อาจจะโดนกระชากหลอกหลังหักได้ง่ายๆ เช่น outflow tract PVC ใน ARVD เป็นต้น และคนที่แย่ไม่ใช่เราแต่เป็นคนไข้ origin และ mechanism ของ PVC เรามักจะประเมินเป็นลำดับหลังๆ เช่นการพิจารณา targeted for ablation

1. อย่างแรกดูว่าเป็น PVC จริงรึเปล่า? ไม่ใช่ PAC with aberrant conduction ถ้าเป็นตัวกว้างมากๆ bizarre QRS complex สังเกต slow upstroke และมี discordant ของ ST-T กับ QRS ให้คิดถึง PVC ถ้าเห็น p wave นำมาก่อนซึ่งมักจะฝังใน T wave ทำให้หน้าตา T wave เปลี่ยนไป ให้นึกถึง PAC ถ้าช่วง pause เท่ากับ 2x ของ cycle ก่อนหน้า หรือ full compensatory pause มักจะเป็น PVC ถ้าสั้นกว่านั้นอาจจะเป็น PAC หรือ interrupted PVC

2. ดูว่าเป็น PVC หรือ VT? จาก telemonitor ใน ICU หรือยืนจ้องดูข้างเตียง ถ้ามา 3 ตัวติดกันขึ้นไปแต่อยู่ได้ไม่ถึง 30 วินาทีเราเรียก nonsustained VT แค่ 3 ตัวติดกัน (triplet) เราถือว่าวงจรเริ่มเสถียรแล้ว แต่ถ้าสามารถอยู่ได้นานกว่า 30 วินาทีเราเรียกว่า sustained VT ความสำคัญคือถ้าเป็น PVC หรือ NSVT มักจะไม่มีผลกับ hemodynamic ไม่จำเป็นต้อง shock ออกหรือให้ยา AAD อย่าง amiodarone หรือ lidocaine โดยเฉพาะถ้าเป็น PVC มักไม่มีผลอะไรมากนัก แต่ถ้ามาบ่อย มาติดกันสองตัว (couplet) หรือมี salvos หรือ repetitive NSVT ให้เห็นเรื่อยๆ ต้องเฝ้าระวังมากขึ้นด้วย telemonitoring แม้เราจะยังไม่ให้การรักษาอะไร

3. ใน acute setting เช่นเกิดที่วอร์ดหรือ ICU ลำดับความคิดถัดมาคือ หาปัจจัยหรือสาเหตุกระตุ้น PVC เหล่านี้ และ แก้เท่าที่จะแก้ได้ เช่น acute ischemia หรือ infarction, electrolytes (K, Mg), ยากลุ่ม pressors หรือ inotrope, sepsis, severe acidosis หากมีปัจจัยเหล่านี้ซ่อนอยู่ เมื่อกำจัดออกไป PVC จะลดลงหรือหายไปได้เอง

4. สังเกตพฤติกรรมและบริบทของ PVC เพื่อพยากรณ์ความเสี่ยง ณ ขณะนั้น สำคัญที่สุดคือ baseline heart rate คนไข้ช้าเกินไปรึเปล่า เพราะถ้าช้ามาก action potential duration จะถูกยืดออก เป็นการเพิ่มระยะ vulnerable ของ myocardium โอกาสที่ PVC มาตกและ triggered ให้เกิด VT มีสูงขึ้น รองลงมาคือดูตำแหน่งเกิดของ PVC ระยะที่อันตรายคือ ascending ถึง peak ของ T wave แต่ส่วนใหญ่เราจะเห็น PVC ไปตกในขาลงของ T wave ไปแล้วเกือบทั้งนั้น prematurity หรือ short coupling interval ของ PVC เป็นสัญญาณที่ต้องพึงระวัง

5. การอธิบายหน้าตาของ PVC เป็นเรื่องที่สำคัญรองลงมา แต่ให้ document เอาไว้เสมอ ถ้าหน้าตา PVC เหมือนๆกันทุกครั้งเรียกว่า unifocal ถ้าหน้าตาแตกต่างกันเรียก multifocal แสดงว่าจุดกำเนิดอาจจะมาจากหลายตำแหน่ง หลังจากนั้นให้ดูความสัมพันธ์กับ sinus QRS ถ้ามันมีการผูกกันอยู่ เราเรียกว่า extrasystole เช่น เกิดตัวเว้นตัวกับ sinus (bigeminy) เกิด sinus 2 ตามด้วย PVC 1 (trigeminy) เกิด sinus 3 ตามด้วย PVC 1 (quadrigeminy) ระยะจาก sinus QRS ตัวสุดท้ายถึง PVC เรียกว่า coupling interval มักจะคงที่ และ หน้าตา PVC อาจจะเหมือนหรือแตกต่างกันก็ได้ในแต่ละชุด อีกกรณีที่พบได้น้อยกว่า คือ PVC เหล่านั้นไม่สัมพันธ์กับ QRS เลย สังเกตว่า coupling interval ไม่คงที่ ต่างคนต่างยิงสัญญาณออกมาเรียกว่า parasystole

6. (สำหรับเฟลโล่) extrasystole ส่วนใหญ่เกิดจาก micro-reentry หรืออาจจะเป็น branch-to-branch หรือ reentry รอบ scar ก็ได้ ส่วนน้อยจะเป็น post-potential หรือ triggered activity ส่วนน้อยมากๆ เกิดจาก supernormal conduction ซึ่งเกิดจาก stimulus ตกลงใน supernormal excitability zone ของ Purkinje fiber ซึ่งเชื่อว่าเป็นผลมาจาก rapid recovery ของ membrane excitability ร่วมกับการเปลี่ยนแปลงของ cable properties ในช่วง refractory period ในช่วงนั้นพอดี parasystole กลไกเกือบทั้งหมดเกิดจาก enhanced/abnormal automaticity หรืออาจจะเป็น micro-reentry ก็ได้ ectopic focus ที่ให้กำเนิด PVC ถูก protect ด้วยกลไกต่างๆ เช่น unidirectional exit block ของตัว ectopic foci เอง นั่นก็เป็นสาเหตุหนึ่งที่ทำให้เราเห็น rate ของ parasystolic PVC ค่อนข้าง varied นะครับ (up to 200 ms) เนื่องจากตัวมันเองมี exit block ได้หลายแบบ เช่น 2:1 3:1 หรือแม้แต่ Wenckebach บางครั้งถ้า block เกิดหายไปชั่วขณะอาจเกิดเป็น VT ได้ที่เรียกว่า parasystolic VT ลักษณะที่เห็นใน ECG ได้แก่ variable coupling interval (> 80 ms), interectopic interval เป็น multiple ของกันและกัน, อาจเห็น fused beat ข้อยกเว้น extrasystolic PVC สามารถเห็น fused beat ได้เช่นกันถ้า PVC มาช้ามากๆ parasystolic PVC สามารถมี fixed coupling interval ได้ ถ้า sinus และ ectopic rate ในขณะนั้นหารกันลงตัว เช่น sinus 80, parasystolic focus 120 และมี 3:1 block เป็นต้น

เมื่อพ้นระยะวิกฤตมาแล้ว แต่คนไข้ยังมี PVC อยู่หรือมาหาเราที่ OPD ด้วย PVC ใน chronic setting เรามีหลักในการ approach อย่างไร? (ออกข้อสอบบ่อยมาก)

มีคำถามสองข้อที่เราต้องตอบตัวเองให้ได้ก่อนนะครับ

(1) การมี PVC ทำให้ clinical outcome แย่ลงหรือไม่?

เรารู้มานานมากแล้ว นานก่อนที่หลายคนจะเกิดด้วยซ้ำ ว่า PVC สัมพันธ์กับ mortality rate ที่สูงขึ้นในคนไข้ MI หรือ LVH จาก landmark papers ที่ต้องบอกว่าเป็น observational studies ทั้งหมด

N Engl J Med 1977;297:750-7

Circulation 1984;69:250-8

J Am Coll Cardiol 1993;22:1111-6

เป็นที่มาของการพยายามใช้ยา AAD ชนิดต่างๆเพื่อไป suppress PVC ในคนไข้กลุ่มนี้ ซึ่งสามารถ suppress ได้จริงแต่คนไข้ตายมากขึ้น ได้ของแถมเป็นข้อห้ามใช้ยาอย่าง flecainide หรือ propafenone ในคนไข้ post-MI ติดมาจนถึงปัจจุบัน

การศึกษาในระยะหลังๆที่เป็น prospective study ขนาดใหญ่อย่าง PROMISE (Circulation 2000;101:40-6) พบว่า PVC ไม่ได้ predict sudden cardiac death ในคนไข้ HFrEF (LVEF < 35%) และไม่ได้เป็น independent factor ของ CV outcome

ในคนไข้ที่ไม่มี structural heart disese มีข้อมูลไม่ชัดเจนมากนัก ที่ใหญ่ที่สุดเป็น meta-analysis ของ observational studies ได้ pooled odd ratio ออกมาว่า PVC สัมพันธ์กับ fatal และ nonfatal CV outcome ที่สูงกว่า แต่มีข้อจำกัดภายใน meta-analysis นี้อยู่เยอะมาก (Heart 2012;98:1290-8)

(2) PVC ทำให้ LV function แย่ลงหรือไม่?

PVC เป็นสาเหตุจริงๆรึเปล่า ผมคิดว่าเราคงตอบไม่ได้ แต่ที่แน่ๆคือ PVC burden (10 - 25%) สัมพันธ์กับ LV dysfunction จริง จากหลายการศึกษาที่ทำ catheter ablation ในคนไข้กลุ่มนี้ทั้งหมดและเมื่อ PVC ลดลงหรือหายไป LV function คนไข้กลับมาดีขึ้นจริง เราเรียกว่า PVC-induced cardiomyopathy การศึกษาที่ถือว่ามี impact กับ clinical practice คือการศึกษาของ Baman et al. (Heart Rhythm 2010;7:865-9) เพราะเป็นการศึกษาที่มี PVC burden น้อยที่สุดนั่นคือ 10% เมื่ออนุมานว่าในหนึ่งวันมี 100,000 beats มันคือ 10,000 PVC ใน 24 h ซึ่งใช้เป็น cut-off point ของ PVC burden ในการพิจารณาการรักษา ซึ่งเรามักจะสับสนกับนิยามของ frequent PVC ที่ใช้ > 1,000 PVC ใน 24 h

บทสรุปจากทั้งสองคำถามคือยังมี conflicting data สำหรับการใช้ PVC เป็น predictor ของ CV outcome และการเลือกรักษา PVC ถือว่าได้ประโยชน์ในคนไข้บางรายยกตัวอย่างเช่นมี LV dysfunction ร่วมด้วย

เมื่อตอบคำถามสองข้อนี้แล้วเรามาดูการ approach ในคนไข้จริงๆกัน ตามแผนภูมิที่ให้ไว้ จาก 2014 EHRA/HRS/APHRS expert consensus

ผมขออนุญาตขยายความให้ฟังนะครับ

1. อย่างแรกสุดให้เราประเมินว่าคนไข้มี structural heart disease (SHD) หรือไม่? จากประวัติ ตรวจร่างกาย ECG มองหา scar จาก Q wave, fractionated QRS, ดู QT interval, ดู LVH ส่ง CXR ดูเงาหัวใจและหลอดเลือด ถ้าสงสัยหรือแม้ไม่สงสัยแต่คนไข้มีอาการเช่น ใจสั่นบ่อย หน้ามืด เป็นลม หรือมี PVC burden > 10% (> 10,000 ต่อวัน) ควรพิจารณาส่งทำ echocardiogram เพือประเมิน LV, RV ทั้ง structure และ function, ลิ้นหัวใจ และ ความดันในหลอดเลือดปอด

2. การตรวจค้นเพิ่มเติมอื่นๆ เช่น exercise stress test, cardiac MRI หรือ coronary angiogram พิจารณาเป็นรายๆไป ไม่ได้ทำในคนไข้ทุกราย

3. หากตัด SHD ออกไปได้ ถ้าเป็นข้อสอบจะต้องระบุไว้อย่างชัดเจน ว่าหัวใจคนไข้ปกติ การรักษาจะทำต่อเมื่อคนไข้มีอาการเท่านั้น หรือ เมื่อ follow up ไปแล้วแม้จะไม่มีอาการแต่มีหลักฐานว่า LV function แย่ลง ถ้าไม่มีสองข้อนี้ ให้ reassure คนไข้และ follow up ไม่ขึ้นกับจำนวนของ PVC แต่อย่างใด จำนวน PVC ที่มากในคนไข้กลุ่มนี้ไม่ได้ตัดสินให้เริ่มรักษาแต่แนะนำให้ทำ imaging เพิ่มเติมเพื่อหา SHD ถ้าทำแล้วพบว่าหัวใจคนไข้ปกติ การรักษา frequent asymptomatic PVC ยังไม่มีข้อมูลว่าได้ประโยชน์

4. หากคนไข้มี SHD ถ้ามีอาการให้รักษา ถ้าไม่มีอาการ ให้ประเมิน PVC burden ถ้า PVC > 10% (> 10,000 ต่อวัน) หรือมี LV dysfunction ร่วมด้วยให้พิจารณารักษา ดังนั้นคนไข้กลุ่มนี้เรารักษาเกือบหมด และ อาจต้องส่ง investigation เพิ่มเติมเช่น cardiac MRI, EST หรือ CAG เราจะไม่รักษาก็ต่อเมื่อคนไข้ไม่มีอาการเลย LV function ปกตื และ PVC < 10% เท่านั้น

5. การรักษามีสองอย่างคือให้ยากับส่งไปจี้

6. การให้ยาในคนไข้ที่ไม่มี SHD แนะนำ beta-blocker ทั้ง selective และ non-selective เช่น propanolol เริ่มที่ 10 mg po bid หรือ tid หรือ bisoprolol 2.5 - 5 mg ต่อวัน หรือ metoprolol 25 mg bid หรือ atenolol 25 - 50 mg ต่อวันก็ได้ ถ้าไม่มีข้อห้าม สามารถใช้ verapamil หรือ diltiazem ได้แต่ไม่ค่อยแนะนำเนื่องจากข้อมูลน้อยกว่า ยาทั้งสองกลุ่มนี้ได้ผลไม่ดีเท่า AAD class Ic อย่าง flecainide หรือ propafenone สำหรับกลุ่มที่มี SHD แนะนำเป็น beta-blocker หรือ amiodarone แต่ถ้ากำลังจะส่งไปทำ ablation แนะนำเป็น beta-blocker

7. การจี้ PVC แนะนำในรายที่มีอาการมาก หรือมี progressive LV function decline ที่เชื่อว่าเกิดจาก PVC และมี PVC burden สูง > 10 - 25% และให้ยาแล้วไม่ได้ผลหรือไม่สามารถให้ยาได้ด้วยข้อจำกัดบางอย่าง ข้อมูลจาก clinical trials ทำในคนไข้กลุ่มข้างต้นทั้งหมด ความสำเร็จในการจี้ขึ้นกับหลายปัจจัยโดยเฉพาะตำแหน่งและการกระตุ้น clinical PVC ในขณะที่ทำ ภาวะแทรกซ้อนพบได้ไม่บ่อย ถ้าอิงตามข้อมูลจาก trials อยู่ที่ราวๆ 1%

1412

การออกกำลังกายกับหัวใจและหลอดเลือด

https://www.facebook.com/371793389694429/photos/a.371873473019754.1073741828.371793389694429/479891625551271/?type=3

การออกกำลังกายกับหัวใจและหลอดเลือด

(สำหรับสอบบอร์ด)

Exercise in secondary prevention

ในหัวข้อนี้มีความแตกต่างจาก exercise in primary prevention อยู่มากพอสมควร ผมขอสรุปเป็นข้อๆตามเคยนะครับ(จาก Exercise at the Extremes. Thijs M.H. Eijsvogels, et al. JACC, 2016)

1. เรื่องที่สำคัญที่สุดสำหรับ exercise in secondary prevention คือการขาดความใส่ใจของบุคลากรทางการแพทย์ ส่วนใหญ่เราไปมุ่งเน้นการรักษาด้วยยาเป็นหลัก หรือสนใจแต่การทำ intervention โดยมองข้ามเรื่อง exercise หรือ rehabilitation ไป ทั้งๆที่ได้ประโยชน์มาก จริงๆก็ไม่ใช่เฉพาะหมอไทย หมอฝรั่งก็ด้วยที่มองข้ามเรื่องนี้ ส่วนตัวผมคิดว่า cardiac rehabilitation น่าจะเป็น part ที่ผมอ่อนที่สุดในบรรดาเรื่อง cardio ทั้งหมดด้วย จริงๆน่าจะจัด lecture เรื่องนี้เป็นเรื่องเป็นราวก็ดีนะครับ

2. Cardiac rehabilitation จริงๆแล้ว นอกจากเรื่อง exercise ยังรวมถึงเรื่อง nutrition, psychological counseling, smoking cessation, weight, BP, lipid และ diabetes management อย่าลืมกลับไปพิจารณาว่าทำครบหรือยัง

3. จุดต่างที่สำคัญที่สุดระหว่าง exercise in primary prevention กับ secondary prevention คือ ใน primary prevention ไม่มี upper limit ของการออกกำลังกายที่ชัดเจน คือทำมากๆก็ไม่มีผลเสียที่ชัดเจน และ benefit ก็ไม่ลดลง(ยกเว้นออกกำลังกายแบบ vigorous intensity ที่แบบทำปุบปับ ไม่สม่ำเสมอ อาจเพิ่มความเสี่ยงบ้าง) แต่สำหรับ secondary prevention ประโยชน์ที่ได้จากการออกกำลังกายมีลักษณะเป็น J-curve คือได้ benefit สูงสุดเมื่อทำปานกลาง แต่ถ้าทำมากไป benefit ที่ได้มีแนวโน้มลดลง

4. ถ้าไม่อยากจำอะไรมากสำหรับ secondary prevention ให้ทำ aerobic exercise, moderate intensity 30-60 min/day

5. การศึกษาชิ้นหนึ่งที่บทความฉบับนี้อ้างถึงคือ HF-ACTION (Steven J. Keteyian, et al. JACC, 2012) ขอสรุปใจความสำคัญดังนี้
- เป็นการศึกษาชนิด randomized, controlled trial เปรียบเทียบผู้ป่วย systolic heart failure ที่มี LVEF ≤ 35% และ NYHA FC II-IV โดยต้องมีอาการคงที่มาแล้วไม่น้อยกว่า3 เดือน จำนวน 2,331 ราย
- แบ่งผู้ป่วยเป็น 2 กลุ่มคือ usual care group และ exercise training group ทั้ง 2 กลุ่มจะได้รับคำแนะนำเรื่องการออกกำลังกายเหมือนกันคือ ให้ออกกำลังกายแบบ moderate intensity ครั้งละ 30 นาที โดยจำนวนวันต่อสัปดาห์ ให้ทำมากที่สุดเท่าที่จะเป็นไปได้ (most days of the week) ในขณะที่ exercise training group จะมีการ train แบบจริงจัง
- ขั้นตอนการออกกำลังกายของ exercise training group จะเริ่มจาก supervised walking or stationary cycling 3 days/week หลังจากทำครบ 16 sessions แล้ว จะเพิ่ม home-based exercise อีก 2 days/week และหลังจาก supervised exercise ครบ 36 sessions แล้ว จะออกกำลังกายเป็นแบบ home-based exercise ทั้งหมด โดยให้ทำ 5 days/week สำหรับการออกกำลังกายจะกำหนด heart rate ไว้ที่ 60% of MPHR ในช่วงแรก และเพิ่มเป็น 70% ในภายหลัง โดยให้ทำ 30 นาที ส่วน home-based exercise กำหนดไว้ที่ 60-70% of MPHR และให้ทำ 40 นาที
- สำหรับการคำนวณ volume of exercise ซึ่งมีหน่วยเป็น MET-h/week จะคำนวณจาก peak MET ที่ได้จากการทำ cardiopulmonary exercise test เป็นตัวตั้ง เช่น สมมติว่าได้ 5 METs แล้วเอา intensity เวลาออกกำลังกายจริงไปคูณ เช่น 60% of MPHR ก็เอา 60% ไปคูณกับ 5 METs ได้เท่ากับ 3 METs ถ้าทั้งสัปดาห์ออกกำลังกาย 2 hrสรุป volume of exercise = 6 MET-h/week
- Primary outcome: a composite of all-cause mortality or hospitalization
- Secondary outcome: CV mortality or HF hospitalization
- ผลการศึกษาพบว่า เมื่อกำหนดให้ผู้ที่ออกกำลังกาย 0-1 MET-h/week มี hazard ratio (HR) for all-cause mortality or hospitalization เท่ากับ 1 กลุ่มที่ได้ benefit สูงสุดคือกลุ่มที่ออกกำลังกาย 3-5 MET-h/week มี HR = 0.63 รองลงมาคือกลุ่ม 5-7 MET-h/week มี HR = 0.69 ส่วนกลุ่ม > 7 MET-h/week แนวโน้มว่าแทบจะไม่ได้ประโยชน์จากการออกกำลังกาย (ลักษณะเป็น J-curve)
- คล้ายกับประเด็นเรื่อง HR for CV mortality or HF hospitalization กลุ่ม 3-5 MET-h/week มี HR = 0.36 ส่วนกลุ่ม 5-7 MET-h/week มี HR = 0.33 และเมื่อทำ > 7 MET-h/week HR จะเริ่มสูงขึ้น หมายความว่า benefit เริ่มลดลง (ลักษณะเป็น J-curve เช่นเดียวกัน)
- Baseline characteristics ที่น่าสนใจ ผู้ป่วย 50% มี ischemic etiology of HF ผู้ป่วยได้ ACEI/ARB และ beta-blocker มากกว่า 90% และได้ aldosterone antagonist 45%
- โดยสรุปจากการศึกษานี้ สำหรับผู้ป่วย systolic heart failure การออกกำลังกายที่น่าจะได้ประโยชน์สูงสุด คือ moderate intensity (โดยใช้ที่ประมาณ 60-70% of MPHR) และมี volume of exercise = 3-7 MET-h/week
- ในกรณีที่ไม่สามารถวัด heart rate ได้ ให้ใช้ Borg scale 12-14 ซึ่งเท่ากับเหนื่อยระดับ fairly light to somewhat hard ถ้าแปลเองผมก็คงใช้เกณฑ์เดิมคือ เหนื่อยแบบพอพูดเป็นประโยคสั้นๆได้

6. การศึกษาชิ้นถัดมาที่ถูกอ้างถึงเป็น meta-analysis ศึกษาถึงผลของ exercise-based cardiac rehabilitation ในผู้ป่วย coronary heart disease (Lindsey Anderson, et al. JACC ,2016)
- รวบรวมข้อมูลมาจาก 63 การศึกษา จำนวนผู้ป่วย 14,486 ราย
- Intervention ที่ให้กับผู้ป่วยคือการ exercise ซึ่งส่วนใหญ่เป็น supervised hospital/center-based setting มีส่วนน้อยที่เป็น home-based setting โดยมี variation ของระดับและ ปริมาณการ exercise ค่อนข้างแตกต่างกันพอสมควร ตั้งแต่ intensity 50-85% of MPHR หรือ 50-95% of VO2max หรือ Borg scale 11-15, frequency 1-7 sessions/week และ duration 20-90 mins/session
- ผลการศึกษาพบว่า การออกกำลังกายในผู้ป่วย coronary artery disease สามารถลด CV mortality (RR 0.74) และ hospitalization (RR 0.82) ได้อย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ ส่วนเรื่อง all-cause mortality, MI, CABG และ PCI ไม่มีความแตกต่างกันอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ
- โดยส่วนตัวผมไม่ชำนาญการอ่าน meta-analysis แต่คงสรุปผลได้ว่า exercise มีประโยชน์ในผู้ป่วย coronary artery disease โดยทำในเกณฑ์ประมาณ moderate intensity เพียงแต่ไม่สามารถบอกรายละเอียดได้ชัดเจนว่าควรทำมากน้อยแค่ไหน เพราะข้อมูลที่รวบรวมมามี variation พอสมควร

7. การออกกำลังกายอีกรูปแบบหนึ่งที่ถูกกล่าวถึงคือ high-intensity interval training (HIIT) ซึ่งในบางการศึกษาจะเรียกว่า aerobic interval training (AIT) โดยมีรายละเอียดดังนี้ เริ่มต้น warm up 10 min โดยให้ได้ 50-60% of VO2maxหรือ 60-70% of MPHR หลังจากนั้นให้เดินเร็วให้ถึง 90-95% of MPHR เป็นเวลา 4 min สลับกับเดินช้าให้อยู่ในระดับ 50-70% of MPHR เป็นเวลา 3 min ทั้งหมด 4 sessionsรวมระยะเวลา 38 min อย่างไรก็ตาม protocol ของ HIIT ในการศึกษาอื่นๆอาจจะมีความแตกต่างจากนี้ได้

8. การศึกษาเกี่ยวกับ HIIT ที่อ้างถึงในบทความนี้ เป็นการศึกษาในผู้ป่วย heart failure โดยมีรายละเอียดดังนี้ (UlrickWisloff, et al. Circulation, 2007)
- เป็นการศึกษาแบบ randomized trial ในผู้ป่วย postmyocardial infarction heart failure จำนวน 27 ราย เปรียบเทียบผลจากการ exercise 2 แบบ คือ HIIT (ในการศึกษานี้เรียกว่า AIT) กับ moderate continuous exercise (MCT) โดย protocol ของ AIT รายละเอียดตามที่กล่าวไปแล้ว ส่วน MCT จะให้เดินให้ได้ระดับ 70-75% of MPHR เป็นเวลา 47 min
- Baseline characteristics ไม่มีความแตกต่างกัน โดยมีจุดที่น่าสนใจได้แก่ อายุเฉลี่ย 75 ปี, ผู้ป่วยทุกรายได้ ACEI, beta-blocker และ statin, ผู้ป่วยทุกรายได้ aspirin หรือ warfarin อย่างใดอย่างหนึ่ง ซึ่งดูแล้วค่อนข้างจะ optimal medical treatment ส่วนในด้าน revascularization กลุ่ม AIT ได้ทำ PCI 1 จาก 9 ราย ส่วนกลุ่ม MCT ได้ทำ PCI 2 จาก 9 ราย และ CABG 1 จาก 9 รายโดยทั้ง CABG และ PCI ทำก่อนหน้าจะเข้าร่วม exercise > 12 months ซึ่งนี่เป็นจุดที่ผมแปลกใจว่า ถ้า heart failure เป็นจาก MI จริง ทำไมจำนวนผู้ป่วยที่ได้ revascularization ถึงค่อนข้างน้อย
- ผลการศึกษาพบว่า กลุ่ม AIT เหนือกว่ากลุ่ม MCT ในด้าน LV remodeling, aerobic capacity, endothelial function และ quality of life ขอลงรายละเอียดเล็กน้อยดังนี้ ค่า VO2max ของกลุ่ม AIT เพิ่มจาก 13 เป็น 19 และกลุ่ม MCT จาก 13 เป็น 14.9 ส่วนค่า LVEF กลุ่ม AITเพิ่มจาก28% เป็น 38% และกลุ่ม MCT จาก 32.8% เป็น 33.5%
- สิ่งที่น่าสนใจในการศึกษานี้ นอกจากจะเป็นการพิสูจน์ว่าการ exercise แบบ AIT หรือ HIIT มี benefit มากกว่า MCT (แต่จำนวนผู้ป่วยยังถือว่าน้อยมาก และไม่ได้พิสูจน์ hard endpoint เช่น mortality หรือ hospitalization) อีกประเด็นคือ ผู้ป่วยสูงอายุก็สามารถทำการออกกำลังกายได้หากได้รับการ train ที่ดีพอ ซึ่งสำหรับการศึกษานี้ผู้ป่วยอายุเฉลี่ย 75 ปี การออกกำลังกายที่ทำไม่ว่าจะ AIT หรือ MCT ก็ถือว่าหนักไม่ใช่เล่น

9. นอกจากการศึกษาข้างต้น ยังมี meta-analysis (6 การศึกษา ผู้ป่วย 229 ราย) ฉบับหนึ่งที่สรุปผลว่า interval exercise มีประโยชน์มากกว่า continuous exercise ในด้านการเพิ่ม VO2maxอย่างไรก็ตามการศึกษาที่รวบรวมมา มีความแตกต่างในเรื่องของ protocol การ exercise มากพอสมควร ขอไม่ลงรายละเอียด (Adrian D. Elliot, et al. Circulation, 2015)

10. อย่างไรก็ตามถึงแม้ว่าการออกกำลังกายแบบ HIIT จะดูมี benefit เหนือ MCT แต่ก็มีข้อมูลจากการศึกษาหนึ่ง (Oivind Rognmo, et al. Circulation, 2012) พบว่าการออกกำลังกายแบบ HIIT มีความเสี่ยงในเรื่อง acute cardiovascular event มากกว่า MCTโดยพบว่า การออกกำลังกายแบบ HIIT มีโอกาสเกิด acute cardiac event 2 ครั้ง/46,364 exercise hours โดยทั้ง 2 ครั้งเป็น non-fatal cardiac arrest ส่วน MCT มีโอกาสเกิด acute cardiac event 1 ครั้ง/129,456 exercise hours โดยเป็น fatal cardiac arrest โดยไม่พบ myocardial infarction ในขณะออกกำลังกายทั้ง 2 แบบ ถึงแม้ตัวเลขแบบเปรียบเทียบของ HIIT จะดูมากกว่า แต่ผมคิดว่าความเสี่ยงก็ถือว่าไม่มากเท่าไหร่

11. สำหรับการออกกำลังกายแบบ high or vigorous intensity มีการศึกษาพบว่าได้ประโยชน์มากกว่า moderate intensity ในด้านการเพิ่ม VO2max ในผู้ป่วย heart failure (Hashbullah Ismail, et al. JACC, 2013)

12. ขอสรุปแบบ practical point ดังนี้ครับ
- การออกกำลังกายในผู้ป่วย heart failure หรือ ischemic heart disease มีประโยชน์ชัดเจน
- ผมมั่นใจว่าจำนวนผู้ป่วยทั้ง heart failure และ ischemic heart disease ในโรงพยาบาลของทุกท่านน่าจะมีจำนวนมากเกินกว่าที่จะสามารถทำ hospital-based exercise หรือ cardiac rehabilitation ได้หมดทุกราย อย่างไรก็ตามผมมักจะแนะนำคนไข้ทุกรายให้ออกกำลังกาย และชี้ให้เห็นถึงประโยชน์และความสำคัญ โดยใช้คำพูดง่ายๆ เช่น ออกกำลังกายให้เหนื่อยแบบพอยังพูดเป็นประโยคได้ ซักวันละ 30 นาที ไม่ต้องฝืนตัวเองมาก ถ้าเหนื่อยก็พัก แต่อย่าขี้เกียจ ย้ำไปเรื่อยๆเวลามาตรวจตามนัด
- ส่วนใหญ่ขั้นตอนที่ยากที่สุดมักจะเป็นตอนเริ่มต้น พอคนไข้เริ่มทำสม่ำเสมอแล้ว การจะปรับวิธีการออกกำลังกายไม่ใช่เรื่องยากเท่าไหร่
- สำหรับคนไข้ที่ดูทรงแล้ว fragile มากๆ ถ้าเป็นไปได้ผมก็จะปรึกษาแผนกกายภาพ ให้ดูแลร่วมกัน
- จุดที่สำคัญอีกประการหนึ่งคือ ควรเริ่มให้ออกกำลังกายเมื่อไหร่ สำหรับ heart failure ก็คงเริ่มทำเมื่ออาการคงที่ แต่อาจเริ่มจากออกกำลังกายเบาๆก่อน ส่วนในกรณี acute MI จาก 2013 AHA guideline STEMI มีคำแนะนำว่าให้ทำ symptom-limited exercise testing เพื่อกำหนด program ของ cardiac rehabilitation โดยแนะนำให้ทำหลังจาก discharged ได้ 2 weeks แต่ในกรณีที่ยังไม่ได้ complete revascularization ผมคิดว่าอาจจะต้องดูอาการเป็นรายๆไป
- อย่าลืมเรื่อง nutrition, psychological support และ smoking cessation สมัยที่ผมเป็น resident และ fellow อาจารย์จะย้ำผมเสมอว่า ช่วงเวลาที่ดีที่สุดที่จะแนะนำให้คนไข้เลิกบุหรี่ ก็คือตอนเป็น acute MI หรือตอน admit นี่แหละ ซึ่งผมว่าจริงมากๆ
.
.

Exercise in primary prevention

การศึกษาในอดีตพบว่าการออกกำลังอย่างสม่ำเสมอ สามารถลดโอกาสการเกิด cardiovascular disease (CVD) ได้ อย่างไรก็ตามการศึกษาทั้งหมดเป็นไปในลักษณะ observational study และคงเป็นไปได้ยากมากหากจะทำการศึกษาแบบ randomized, controlled clinical trial เพราะจะต้องใช้ sample size จำนวนมหาศาล และระยะเวลา follow up ที่ยาวนานมาก

การออกกำลังกายสามารถลด CVD risk ได้มาจากหลายปัจจัย โดยพบว่า 59% อธิบายผ่านทาง ระดับ triglyceride ที่ลดลง ระดับ HDL ที่เพิ่มขึ้น กระบวนการควบคุมน้ำตาลผ่าน glucose metabolism และ insulin sensitivity มีประสิทธิภาพมากขึ้น การลดระดับความดันโลหิต น้ำหนักตัว และ inflammatory marker ส่วนอีก 41% อธิบายผ่าน การเพิ่มประสิทธิภาพของ endothelial function การทำงานของ vagal tone เด่นชัดขึ้น ทำให้หัวใจเต้นช้าลง หลอดเลือดขยายตัวผ่านทาง vascular remodeling และการเพิ่ม nitric oxide bioavailability

สำหรับการศึกษาในอดีตที่เกี่ยวกับ exercise in primary prevention ขอสรุปเป็นข้อๆดังนี้

1. การออกกำลังกายไม่ว่าจะเป็น low, moderate หรือ vigorous intensity มีประโยชน์มากกว่า sedentary lifestyle แน่นอน (Powell KE, et al. Annu Rev Public Health, 2011)

2. แม้กระทั่งการยืนเฉยๆ ก็ยังสามารถลด CVD risk ได้ เมื่อเทียบการนั่ง หรือนอน มีการศึกษาพบว่า ผู้ที่ยืนนานกว่า 2 hr/day มี all cause mortality ต่ำกว่าผู้ที่ยืนน้อยกว่า 2 hr/day และพบว่าเมื่อระยะเวลาในการยืนนานขึ้น mortality ก็ยิ่งลดลง โดย mortality จะต่ำที่สุดเมื่อยืนนานกว่า 8hr/day (ดังนั้นผมว่าเรียน intervention อาจจะอายุยืนกว่าเรียน imaging นะครับ) (Van Der Ploeg HP, et al. Prev Med, 2014)

3. การออกกำลังกายที่มากขึ้น มีแนวโน้มที่จะลด CVD risk ได้มากขึ้น แต่ปัจจุบันยังไม่มี upper limit ของปริมาณการออกกำลังกายที่ชัดเจน

4. ในรีวิวฉบับนี้กล่าวถึงปริมาณการออกกำลังกาย (volume) โดยใช้หน่วยเป็น MET-h/week หมายถึงเอาความหนักของการออกกำลังกายหน่วยเป็น METs คูณกับระยะเวลาที่ออกกำลังกายหน่วยเป็นชั่วโมง ในระยะเวลา 1 สัปดาห์ ยกตัวอย่างเช่น ออกกำลังโดยการเดินเร็ว สมมติว่าประมาณ 6 METs เป็นระยะเวลา 30 นาทีต่อครั้ง (คิดเป็น 0.5 ชั่วโมง) ทำ 5 ครั้งต่อสัปดาห์ ดังนั้นปริมาณการออกกำลังกายรวมเป็น 5 x 0.5 x 5 = 12.5 MET-h/week

5. มีการศึกษาพบว่า maximal risk reduction for cardiovascular mortality จะพบเมื่อปริมาณการออกกำลังอยู่ที่ประมาณ 41 MET-h/week โดยสามารถลด CVD mortality ลงได้ 45% เมื่อเทียบกับผู้ที่ไม่ได้ออกกำลังกาย (Arem H, et al. JAMA Intern Med, 2015)

6. นอกจากนี้ยังพบว่าการออกกำลังกายปริมาณมากกว่า 75 MET-h/week มีแนวโน้มที่จะได้ประโยชน์มากขี้น เมื่อเทียบกับ 40-75 MET-h/week แต่อย่างไรก็ตามกลุ่มที่ออกกำลังกายมากกว่า 75 MET-h/week มีจำนวน sample size น้อย การสรุปผลจึงอาจมีความคลาดเคลื่อนได้ ส่วนในด้าน adverse CVD outcome ระหว่างกลุ่ม > 75 MET-h/week กับกลุ่ม 40-75 MET-h/week ไม่มีความแตกต่างกัน (แปลว่าน่าจะปลอดภัยถ้าหากจะออกกำลังกายหนักขึ้น เพียงแต่ประโยชน์ไม่ได้ชัดเจนมาก) (Arem H, et al. JAMA Intern Med, 2015)

7. ในรีวิวนี้กำหนด moderate intensity activities = 3.0-5.9 METs และ vigorous intensity activities ≥ 6.0 METs (น้อยจัง) แต่ส่วนตัวผมคิดว่าใช้เกณฑ์แบบที่อาจารย์สอนในโพสต์เก่าดีกว่าคือ moderate วิ่งไปพูดไปได้แบบสั้นๆ เริ่มรู้สึกเหนื่อย vigorous วิ่งไปพูดไปได้ทีละคำ รู้สึกเหนื่อยมาก

8. มีความแตกต่างที่น่าสนใจระหว่าง moderate และ vigorous intensity activities คือ ในผู้ที่ออกกำลังกายระดับ moderate intensity เมื่อเพิ่มปริมาณการออกกำลังกาย (volume) มากขึ้นเรื่อยๆ พบว่า CVD mortality และ all cause mortality มีแนวโน้มลดลงเรื่อยๆ ในขณะที่ผู้ที่ออกกำลังกายระดับ vigorous intensity จะมี maximum risk reduction ตั้งแต่ประมาณ 11 MET-h/week และเมื่อออกกำลังกายด้วย volume ที่มากกว่านี้ แนวโน้มของ CVD mortality และ all cause mortality ค่อนข้างจะคงที่ (Lee DC, et al. JACC 2014), (Wen CP, et al. Lancet, 2011)

9. ความแตกต่างอีกประการหนึ่งคือ การออกกำลังกายแบบ vigorous intensity จะพัฒนาด้าน cardiorespiratory fitness ได้มากกว่า ซึ่งจะเห็นผลเป็นรูปธรรมโดยมี VO2max เพิ่มมากขึ้น พูดง่ายๆคือเพิ่มความฟิตนั่นเอง (Milanovic Z, et al. Sports Med, 2015)

10. สำหรับผลเสียในด้าน CVD จากการออกกำลังกาย พบว่าการออกกำลังกายระดับ vigorous exercise อาจเพิ่มความเสี่ยงในการเกิด acute cardiovascular event เช่น sudden cardiac death หรือ acute MI ได้ ในกรณีที่ออกกำลังกายไม่สม่ำเสมอ คือน้อยกว่า 1 ครั้งต่อสัปดาห์ (แต่จริงๆแล้วตัวเลขก็ยังต่ำมาก คือ sudden cardiac death ในผู้ที่ออกกำลังกายแบบ vigorous exercise พบประมาณ 1 ใน 1.42 ล้าน) โดยความเสี่ยงจะลดลงเมื่อออกกำลังกายอย่างสม่ำเสมอ โดยเฉพาะเมื่อทำ ≥ 5 ครั้งต่อสัปดาห์ (Mittleman MA, et al. NEJM, 1993), (Albert CM, et al. NEJM, 2000)

11. สำหรับเรื่อง musculoskeletal ซึ่งผมคิดว่าน่าสนใจ และเป็นเรื่องที่ถูกถามบ่อยมากว่า การออกกำลังกายมากแค่ไหนถึงจะพอดีต่อเรื่องกระดูกและข้อ การออกกำลังกายมากเกินไปจะทำให้ข้อโดยเฉพาะข้อเข่าเสื่อมเร็วหรือไม่ ในรีวิวนี้ไม่ได้กล่าวถึง

Chaisiri

IE guideline 2015

IE guideline 2015

1412 cardiology

https://www.facebook.com/notes/1412-cardiology/infective-endocarditis-%E0%B8%AA%E0%B8%B3%E0%B8%AB%E0%B8%A3%E0%B8%B1%E0%B8%9A%E0%B8%AA%E0%B8%AD%E0%B8%9A%E0%B8%9A%E0%B8%AD%E0%B8%A3%E0%B9%8C%E0%B8%94-cardio-%E0%B8%81%E0%B8%B1%E0%B8%9A-id-%E0%B8%8A%E0%B9%88%E0%B8%A7%E0%B8%A2%E0%B8%81%E0%B8%B1%E0%B8%99%E0%B9%80%E0%B8%82%E0%B8%B5%E0%B8%A2%E0%B8%99/494415510765549

บทวิเคราะห์ความแตกต่างของคำแนะนำจากสมาคมโรคหัวใจ

ในยุโรปและสหรัฐอเมริกาที่ออกมาพร้อมกันในปี 2015

AHA Statement 2015 http://circ.ahajournals.org/content/132/15/1435.full

ESC Guideline 2015 http://eurheartj.oxfordjournals.org/…/eurheartj.ehv319.full…

ทั้ง ESC และ AHA guideline เน้นว่าการรักษาผู้ป่วย IE ควรทำกันเป็น “ทีม” โดยในทีมควรจะประกอบไปด้วย cardiologist, ID, CVT, neurologist, เภสัชกร และพยาบาล (อาจจะมีทีมงานมากกว่านี้ก็ได้ครับ แล้วแต่ clinical ของผู้ป่วย) แต่ผมว่าในหลายๆสถานการณ์อาจจะทำแบบนี้ได้ยาก ในโรงพยาบาลที่มีความพร้อมน่าจะลอง set team ในลักษณะดังกล่าวขึ้นมา การรักษาผู้ป่วย IE จะได้เกิดประสิทธิภาพสูงสุดครับ

ขอพูดเรื่อง MIC ก่อนนะครับ ปกติเวลาเพาะเชื้อได้แล้วจะมาดูว่า MIC ต่อยาตัวหนึ่งๆเท่าไหร่นั้น (ในที่นี้เอา penicillin ละกัน) วิธีที่เป็นมาตรฐานคือ broth microdilution คือการเอาอาหารเลี้ยงเชื้อเหลวในหลอดหลายๆหลอดมาใส่ยาที่ความเข้มข้นต่างๆกัน 1 หลอดก็ 1 ความเข้มข้นแล้วจะไล่ไปทีละสองเท่า (2-fold) ...,8,4,2,1,0.5,0.25,0.125,... แล้วเอาเชื้อที่ได้มาใส่ในแต่ละหลอดเท่าๆกัน เอาไป incubate จากนั้นก็มาแปลผลว่า MIC เท่าไหร่โดยดูว่าหลอดที่ความเข้มข้นน้อยที่สุดที่ไม่มีเชื้อขึ้น (ไม่ขุ่น) คือหลอดที่ความเข้มข้น เท่าไหร่ ก็คือค่า MIC นั่นเอง (minimal inhibitory concentration) รพ ส่วนใหญ่ในบ้านเรา โดย routine ไม่ได้ทำ วิธี broth microdilition นี้นะครับ เราใช้ E-test ซึ่งเป็น strip ใช้อ่านค่า MIC ได้เลยโดยที่แถบจะมีขีดบอกค่า MIC ซึ่งมีเลข 0.125 ด้วย ครับ

ทีนี้ก็จะมีองค์กร ที่กำหนดว่า MIC เท่าไหร่ถึงเรียกว่า susceptible, intermediate, หรือ resistant โดยจะกำหนดเลขขึ้นมาสองค่า ค่าแรกคือ susceptible breakpoint เช่น 0.125 แปลว่า MIC ที่น้อยกว่าหรือเท่ากับ 0.125 ก็จะแปลว่า susceptible อีกค่าคือ resistant breakpoint เช่น 2 ก็จะแปลว่า MIC ที่มากกว่าหรือเท่ากับ 2 แปลว่า resistant นั่นเอง แล้วค่า MIC 0.25, 0.5, 1 ก็จะกลายเป็น intermediate ไป

ทางอเมริกาจะเป็นองค์กร ชื่อ CLSI ซึ่งจะออกเกณฑ์ทุกปี ซึ่งปีนี้ S breakpoint and R breakpoint ของ viridans streptococci ต่อยา penicillin ก็คือ 0.12 และ 4 นั่นเอง องค์กรนี้จะไม่ใช้ทศนิยมสามตำแหน่ง จึงเป็นเลข 0.12 แทนที่จะเป็น 0.125 ดังนั้นในแง่ S breakpoint ของ ESC (0.125) และ AHA (0.12) จึงมีค่าเทียบเท่ากันครับ แต่ในแง่ R breakpoint ESC ยังเอา 4 (หรือ > 2 ความหมายเดียวกัน) ตาม CLSI (องค์กรจากยุโรปแต่ใช้ค่าของอเมริกา) แต่ AHA ใช้ 1 (หรือ > 0.5 ความหมายเดียวกัน) ซึ่งกำหนดเองครับ แต่เอาจริงๆในตัว guideline AHA ตรงคำบรรยายใต้ตารางเค้าก็ declare ไว้แล้วว่าเค้าใช้ breakpoint ต่างจาก CLSI เหตุผลตรงนี้อาจเป็นเพราะว่า ข้อมูลจากการสำรวจ strains ต่างๆของ VGS ที่แยกได้จากผู้ป่วยในอเมริกาพบว่า MIC สูงขึ้น จึงทำให้เค้าปรับค่า R breakpoint ให้น้อยลงเป็น 1 นั่นเอง (นั่นคือจะแปลว่า resistant ง่ายขึ้น) และมุขนี้ก้อได้เอามาใช้ในเรื่องการไม่ต้องรายงาน ESBL-producing และ carbapenemase-producing แต่ใช้วิธีลด breakpoint แทนด้วยนะครับ

Part 1. Viridans streptococci และ Streptococcus bovis (ชื่อใหม่คือ Streptococcus gallolyticus)

Definition ของ relatively resistant to penicillin ใช้ตัวเลขต่างกัน คือ ESC ใช้ค่า MIC 0.25-2 mg/l ส่วน AHA ใช้ค่า MIC 0.12-0.5 mg/l

Definition ของ resistant to penicillin ใช้ตัวเลขต่างกัน คือ ESC ใช้ค่า MIC > 2 mg/l ส่วน AHA ใช้ค่า MIC > 0.5 mg/l

ใน AHA ถ้าเลือกใช้ vancomycin ไม่ต้องให้ gentamicin ทุกกรณี ในขณะที่ ESC ถ้าเลือกใช้ vancomycin จะให้ร่วมกับ gentamicin เป็นบางกรณี

ESC from 2009 to 2015 เพิ่มแค่มี recommend ceftriaxone สำหรับ relatively penicillin-resistant

AHA from 2005 to 2015 มีเพิ่ม recommend ampicillin 2 g q 4 h (ไม่มี amoxicillin) กรณีถ้า penicillin non-available ลดระดับของ evidence and recommendation ของ ceftriaxone จาก IB เป็น IIC สำหรับ relatively penicillin-resistant

Native valve + penicillin-susceptible from ESC guideline สูตร 4 weeks - Penicillin 12-18 million U/day แบ่งให้ 4-6 doses หรือ - Amoxicillin หรือ ampicillin 100-200 mg/kg/day แบ่งให้ 4-6 doses หรือ - Ceftriaxone 2 g วันละ 1 dose

สูตร 2 weeks - Penicillin 12-18 million U/day แบ่งให้ 4-6 doses หรือ - Amoxicillin หรือ ampicillin 100-200 mg/kg/day แบ่งให้ 4-6 doses หรือ - Ceftriaxone 2 g วันละ 1 dose ต้องให้ร่วมกับ - Gentamicin 3 mg/kg/day วันละ 1 dose หรือ - Netilmicin 4-5 mg/kg/day วันละ 1 dose

ถ้าแพ้กลุ่ม beta-lactam - Vancomycin 30 mg/kg/day แบ่งให้ 2 doses ให้ 4 weeks

Native valve + penicillin-susceptible from AHA guideline - เหมือน ESC ทุกประการ แต่ AHA ไม่ได้กล่าวถึง amoxicillin และ netilmicin รวมทั้งถ้าจะเลือกใช้ ampicillin ต้องให้ 12 g/day แบ่งให้ 6 doses

Native valve + relatively resistant to penicillin from ESC guideline สูตร 4 weeks (ไม่มีสูตร 2 weeks) - Penicillin 24 million U/day แบ่งให้ 4-6 doses ให้ 4 weeks หรือ - Amoxicillin หรือ ampicillin 200 mg/kg/day แบ่งให้ 4-6 doses ให้ 4 weeks หรือ - Ceftriaxone 2 g วันละ 1 ครั้ง ให้ 4 weeks ต้องให้ร่วมกับ - Gentamicin 3 mg/kg/day วันละ 1 dose ให้เฉพาะ 2 weeks แรก

ถ้าแพ้กลุ่ม beta-lactam - Vancomycin 30 mg/kg/day แบ่งให้ 2 doses ให้ 4 weeks ต้องให้ร่วมกับ - Gentamicin 3 mg/kg/day วันละ 1 dose ให้เฉพาะ 2 weeks แรก

Native valve + relatively resistant to penicillin from AHA guideline - เหมือน ESC ทุกประการ แต่ AHA ไม่ได้กล่าวถึง amoxicillin รวมทั้งถ้าจะเลือกใช้ ampicillin ต้องให้ 12 g/day แบ่งให้ 6 doses ส่วนการให้ vancomycin ไม่ต้องให้ gentamicin

Native valve + resistant to penicillin from ESC guideline ให้เหมือน IE จาก Enterococcus spp. โดยมี 3 สูตร ได้แก่ - Amoxicillin หรือ ampicillin 200 mg/kg/day แบ่งให้ 4-6 doses ให้ 4-6 weeks ร่วมกับ gentamicin 3 mg/kg/day วันละ 1 dose ให้ 2-6 weeks - Ampicillin 200 mg/kg/day แบ่งให้ 4-6 doses ให้ 6 weeks ร่วมกับ ceftriaxone 4 g/day แบ่งให้ 2 doses ให้ 6 weeks - Vancomycin 30 mg/kg/day แบ่งให้ 2 doses ให้ 6 weeks ร่วมกับ gentamicin 3 mg/kg/day วันละ 1 dose ให้ 6 weeks

Native valve + resistant to penicillin from AHA guideline - Ampicillin 12 g/day แบ่งให้ 4-6 doses หรือ penicillin 18-30 million U/day แบ่งให้ 4-6 doses หรือ ceftriaxone 4 g/day แบ่งให้ 2 doses ร่วมกับ gentamicin 3 mg/kg/day แบ่งให้ 2-3 doses หรือ - Vancomycin 30 mg/kg/day แบ่งให้ 2 doses ไม่ต้องให้ gentamicin - ไม่มี recommendation การให้ ampicillin ร่วมกับ ceftriaxone - ไม่มีกำหนดระยะเวลาว่าต้องให้กี่ week แต่ระบุว่าให้ consult ID เพื่อกำหนดระยะเวลาร่วมกัน

Prosthetic valve + penicillin-susceptible from ESC guideline - เหมือน native valve + penicillin-susceptible from ESC guideline แต่ต้องเพิ่มระยะเวลาเป็น 6 weeks และห้ามใช้สูตร 2 weeks สูตร 6 weeks - Penicillin 12-18 million U/day แบ่งให้ 4-6 doses หรือ - Amoxicillin หรือ ampicillin 100-200 mg/kg/day แบ่งให้ 4-6 doses หรือ - Ceftriaxone 2 g วันละ 1 dose

ถ้าแพ้กลุ่ม beta-lactam - Vancomycin 30 mg/kg/day แบ่งให้ 2 doses ให้ 6 weeks

Prosthetic valve + penicillin-susceptible from AHA guideline - ให้ dose penicillin สูงกว่า ESC - Penicillin 24 million U/day แบ่งให้ 4-6 doses ให้ 6 weeks หรือ ceftriaxone 2 g/day วันละ 1 dose ให้ 6 weeks โดยอาจจะให้ หรือไม่ให้ gentamicin ก็ได้ โดยถ้าให้ dose คือ gentamicin 3 mg/kg/day วันละ 1 doses ให้ 2 weeks

ถ้าแพ้กลุ่ม beta-lactam - Vancomycin 30 mg/kg/day แบ่งให้ 2 doses ให้ 6 weeks

Prosthetic valve + relatively resistant to penicillin from ESC guideline - เหมือน native valve + relatively resistant to penicillin from ESC guideline แต่ต้องเพิ่มระยะเวลาเป็น 6 weeks สูตร 6 weeks - Penicillin 24 million U/day แบ่งให้ 4-6 doses หรือ - Amoxicillin หรือ ampicillin 200 mg/kg/day แบ่งให้ 4-6 doses หรือ - Ceftriaxone 2 g วันละ 1 ครั้ง ต้องให้ร่วมกับ - Gentamicin 3 mg/kg/day วันละ 1 dose ให้ 6 weeks

ถ้าแพ้กลุ่ม beta-lactam - Vancomycin 30 mg/kg/day แบ่งให้ 2 doses ให้ 6 weeks ต้องให้ร่วมกับ - Gentamicin 3 mg/kg/day วันละ 1 dose ให้ 6 weeks

Prosthetic valve + relatively resistant to penicillin from AHA guideline - Penicillin 24 million U/day แบ่งให้ 4-6 doses ให้ 6 weeks หรือ ceftriaxone 2 g/day วันละ 1 dose ให้ 6 weeks ร่วมกับ gentamicin 3 mg/kg/day วันละ 1 doses ให้ 6 weeks

ถ้าแพ้กลุ่ม beta-lactam - Vancomycin 30 mg/kg/day แบ่งให้ 2 doses ให้ 6 weeks

Prosthetic valve + resistant to penicillin from ESC guideline - เหมือน native valve + resistant to penicillin from ESC guideline แต่ต้องเพิ่มระยะเวลาเป็น 6 weeks ให้เหมือน IE จาก Enterococcus spp. โดยมี 3 สูตร ได้แก่ - Amoxicillin หรือ ampicillin 200 mg/kg/day แบ่งให้ 4-6 doses ให้ 6 weeks ร่วมกับ gentamicin 3 mg/kg/day วันละ 1 dose ให้ 6 weeks - Ampicillin 200 mg/kg/day แบ่งให้ 4-6 doses ให้ 6 weeks ร่วมกับ ceftriaxone 4 g/day แบ่งให้ 2 doses ให้ 6 weeks - Vancomycin 30 mg/kg/day แบ่งให้ 2 doses ให้ 6 weeks ร่วมกับ gentamicin 3 mg/kg/day วันละ 1 dose ให้ 6 weeks

Prosthetic valve + resistant to penicillin from AHA guideline - เหมือน prosthetic valve + relatively resistant to penicillin from AHA guideline - Penicillin 24 million U/day แบ่งให้ 4-6 doses ให้ 6 weeks หรือ ceftriaxone 2 g/day วันละ 1 dose ให้ 6 weeks ร่วมกับ gentamicin 3 mg/kg/day วันละ 1 doses ให้ 6 weeks

Part 2 Staphylococcus spp.

สำหรับเชื้อตัวนี้ แนวทางให้ antibiotic ของ ESC และ AHA มีความแตกต่างกันไม่ค่อยมากเท่าไหร่

ESC 2009 to 2015 NVE - ยกเลิกการใช้ genta 3-5 วันแล้วเพราะมีหลักฐานว่าได้ประโยชน์น้อยกว่าโทษที่เกิดขึ้นคือ renal toxicity นอกจากนี้ ยังมีการให้ TMP-SMX (bactrim) คู่ clinda มาด้วย ซึ่งจะย้ำว่าสูตรนี้ใช้กับ S.aureus เท่านั้น (ตารางของ ESC คลอบคลุม staphylococci ทั้ง coagulase pos and neg) และมีแนะนำเพิ่ม cefazolin or cefotaxime กรณีแพ้ penicillin แบบไม่รุนแรงด้วย เพราะ สำหรับ MSSA ยังไงยา beta-lactam ก็ดีกว่า vanco - ทีนี่กรณี แพ้รุนแรงหรือเป็น MRSA ก็ต้อง vanco ละซึ่ง ESC 2015 ก็ยกเลิก genta เช่นกัน แล้วเพิ่มตัวเลือก bactrim + clinda กับ daptomycin ซึ่งตรงนี้ก้อแสบมากนะครับ เพราะดูในตารางเหมือนว่าจะให้ dapto ตัวเดียวได้เลย แต่ใน text หรือในคำบรรยายใต้ตารางแอบมีบอกว่าต้องให้ dapto คู่กับยาตัวอื่นๆเช่น fosfo or cloxa เพื่อเพิ่มประสิทธิภาพและลดการดื้อยา

PVE - กรณีนี้มี genta นะครับแต่ลด interval การให้ลง จากเดิมแนะนำ q8-12h เป็น q12-24h เชื่อว่าให้ผล synergism ดีกว่า toxicity น้อยกว่า - เพิ่มยาทางเลือกเป็น cefazolin, cefotaxime เหมือนเดิม โดยให้คู่กับ genta and rifam เช่นกัน - rifampicin ESC 2015 ระบุวิธีให้ยาเพิ่มเติมมาว่าให้หลังจาก cloxa, genta 3-5 วัน เพราะว่า ให้เวลายาหลักสองตัวในการเคลียร์เชื้อในเลือดก่อน (planktonic) สัก 3-5 วัน เพราะถ้าให้ไปพร้อมกันสามตัว จะมีผล antagonist กัน (ยา beta-lactam ไปออกฤทธิ์ยับยั้งการสร้าง cell wall จึงดีต่อเชื้อที่กำลังแบ่งตัว แต่พอเจอ rifam ไปออกฤทธิ์ที่ RNA polymerase ยับยั้งการสร้างโปรตีนทำให้เชื้อตายหรือแบ่งตัวช้าลงทำให้ยา betalactam ออกฤทธิ์ไม่เต็มที่) ทีนี้พอเคลียร์เชื้อในเลือดหมด ก็เอา rifam มาช่วยกันซัดเชื้อที่ prosthetic valve ใน biofilm

AHA/IDSA from 2005 to 2015 NVE - มี nafcillin ใช้แทน oxaxillin ได้ - ยกเลิกการให้ร่วมกับ genta 3-5 วันเช่นกัน - เพิ่มยาตัวเลือกสำหรับ MRSA คือ dapto ไม่ได้บอกชัดเจนว่าต้องให้คู่กับตัวอื่นแต่บอกว่า FDA approve เฉพาะ Rt sided IE (Lt sided IE ไม่ approved ถ้าจะใช้ต้อง high dose)

PVE - ไม่เปลี่ยนจาก AHA 2005 ครับ

Native valve + MSSA from ESC guideline - Cloxacillin 12 g/day แบ่งให้ 4-6 doses ให้ 4-6 weeks - ในกรณีที่แพ้ penicillin แบบ non-anaphylactic reaction ให้ cefazolin or cefotaxime 6 g/day แบ่งให้ 3 doses ให้ 6 weeks - เฉพาะ Staphylococcus aureus อาจพิจารณาให้ยาสูตรอื่นทดแทน ได้แก่ cotrimoxazole (sulfamethoxazole 4,800 mg/day + trimethoprim 960 mg/day) แบ่งให้ 4-6 doses ให้เป็น IV form 1 week และ oral form 5 weeks โดยต้องให้ร่วมกับ clindamycin 1800 mg/day แบ่งให้ 3 doses ให้เฉพาะ 1 สัปดาห์แรก Native valve + MSSA from AHA guideline - Cloxacillin 12 g/day แบ่งให้ 4-6 doses ให้ 6 weeks - ในกรณีที่แพ้ penicillin แบบ non-anaphylactic reaction ให้ cefazolin 6 g/day แบ่งให้ 3 doses ให้ 6 weeks - ไม่มี recommendation cefotaxime และ cotrimoxazole + clindamycin Native valve + MRSA or penicillin allergy (anaphylactic reaction) from ESC guideline - Vancomycin 30-60 mg/kg/day แบ่งให้ 2-3 doses ให้ 4-6 weeks หรือ - Daptomycin 10 mg/kg/day ให้วันละ 1 dose ให้ 4-6 weeks - เฉพาะ Staphylococcus aureus อาจพิจารณาให้ยาสูตรอื่นทดแทน ได้แก่ cotrimoxazole (sulfamethoxazole 4,800 mg/day + trimethoprim 960 mg/day) แบ่งให้ 4-6 doses ให้เป็น IV form 1 week และ oral form 5 weeks โดยต้องให้ร่วมกับ clindamycin 1800 mg/day แบ่งให้ 3 doses ให้เฉพาะ 1 สัปดาห์แรก Native valve + MRSA or penicillin allergy (anaphylactic reaction) from AHA guideline - Vancomycin 30 mg/kg/day แบ่งให้ 2-3 doses ให้ 6 weeks หรือ - Daptomycin ≥ 8 mg/kg/day ให้วันละ 1 dose ให้ 6 weeks - ไม่มี recommendation cotrimoxazole + clindamycin Prosthetic valve + MSSA from ESC guideline - Cloxacillin 12 g/day แบ่งให้ 4-6 doses ให้ ≥ 6 weeks ต้องให้ร่วมกับ rifampin 900-1,200 mg/day แบ่งให้ 2-3 doses ให้ ≥ 6 weeks และ gentamicin 3 mg/kg/day แบ่งให้ 1-2 doses ให้เฉพาะ 2 weeks แรก - ในกรณีที่แพ้ penicillin แบบ non-anaphylactic reaction ให้ cefazolin or cefotaxime 6 g/day แบ่งให้ 3 doses ทดแทนการให้ cloxacillin Prosthetic valve + MSSA from AHA guideline - Cloxacillin 12 g/day แบ่งให้ 6 doses ให้ ≥ 6 weeks ต้องให้ร่วมกับ rifampin 900 mg/day แบ่งให้ 3 doses ให้ ≥ 6 weeks และ gentamicin 3 mg/kg/day แบ่งให้ 2-3 doses ให้เฉพาะ 2 weeks แรก - ในกรณีที่แพ้ penicillin แบบ non-anaphylactic reaction ให้ cefazolin 6 g/day แบ่งให้ 3 doses ทดแทนการให้ cloxacillin - ไม่มี recommendation cefotaxime Prosthetic valve + MRSA or penicillin allergy (anaphylactic reaction) from ESC guideline - Vancomycin 30-60 mg/kg/day แบ่งให้ 2-3 doses ให้ ≥ 6 weeks ต้องให้ร่วมกับ rifampin 900-1,200 mg/day แบ่งให้ 2-3 doses ให้ ≥ 6 weeks และ gentamicin 3 mg/kg/day แบ่งให้ 1-2 doses ให้เฉพาะ 2 weeks แรก - ควรเริ่มให้ rifampin หลังจากเริ่มให้ vancomycin ไปแล้ว 3-5 days Prosthetic valve + MRSA or penicillin allergy (anaphylactic reaction) from AHA guideline - Vancomycin 30 mg/kg/day แบ่งให้ 2 doses ให้ ≥ 6 weeks ต้องให้ร่วมกับ rifampin 900 mg/day แบ่งให้ 3 doses ให้ ≥ 6 weeks และ gentamicin 3 mg/kg/day แบ่งให้ 2-3 doses ให้เฉพาะ 2 weeks แรก - ไม่มี recommendation ให้เริ่ม rifampin หลัง vancomycin

Part 3 Enterococcus spp.

แนวทางให้ antibiotic สำหรับเชื้อตัวนี้ค่อนข้างซับซ้อนกว่าเชื้ออื่น เพราะต้องดูว่าเชื้ออะไรเป็น E. faecalis หรือ E. faecium และต้องดูว่า resistant ต้องยากลุ่ม penicillin, aminoglycoside หรือ vancomycin หรือไม่

การรักษาระหว่าง native และ prosthetic valve ไม่ค่อยมีความแตกต่างกัน ยกเว้นระยะเวลาการให้ antibiotic ถ้าเป็น prosthetic valve ให้ 6 weeks ทุกกรณี ส่วน native valve มีบางกรณีที่อาจให้ antibiotic แค่ 4 weeks ได้ ดังจะได้กล่าวต่อไป

Penicillin susceptible + Aminoglycoside susceptible from ESC - Amoxicilin or ampicillin 200 mg/kg/day แบ่งให้ 4-6 doses ให้ 4-6 weeks ต้องให้ร่วมกับ gentamicin 3mg/kg/day ให้วันละ 1 dose ให้ 2-6 weeks - Ampicillin 200 mg/kg/day แบ่งให้ 4-6 doses ให้ 6 weeks ต้องให้ร่วมกับ ceftriaxone 4g/day แบ่งให้ 2 doses ให้ 6 weeks (สูตรนี้ใช้ได้เฉพาะเชื้อ E. faecalis ห้ามใช้กับ E. faecium) Penicillin susceptible + Aminoglycoside susceptible from AHA - Ampicillin 12 g/day แบ่งให้ 6 doses ให้ 4-6 weeks ต้องให้ร่วมกับ gentamicin 3mg/kg/day แบ่งให้ 2-3 doses ให้ 4-6 weeks - Penicillin 18-30 million U/day แบ่งให้ 6 doses ให้ 4-6 weeks ต้องให้ร่วมกับ gentamicin 3mg/kg/day แบ่งให้ 2-3 doses ให้ 4-6 weeks - Ampicillin 12 g/day แบ่งให้ 6 doses ให้ 6 weeks ต้องให้ร่วมกับ ceftriaxone 4g/day แบ่งให้ 2 doses ให้ 6 weeks (ไม่ได้ห้ามใช้ยาสูตรนี้กับ E. faecium) Penicillin susceptible + Aminoglycoside resistant from ESC - Ampicillin 200 mg/kg/day แบ่งให้ 4-6 doses ให้ 6 weeks ต้องให้ร่วมกับ ceftriaxone 4g/day แบ่งให้ 2 doses ให้ 6 weeks (สูตรนี้ใช้ได้เฉพาะเชื้อ E. faecalis ห้ามใช้กับ E. faecium) - ในกรณี gentamicin resistant แต่ streptomycin susceptible ให้เปลี่ยนจาก gentamicin เป็น streptomycin 15 mg/kg/day แบ่งให้ 2 doses Penicillin susceptible + Aminoglycoside resistant from AHA - Ampicillin 12 g/day แบ่งให้ 6 doses ให้ 6 weeks ต้องให้ร่วมกับ ceftriaxone 4g/day แบ่งให้ 2 doses ให้ 6 weeks (ไม่ได้ห้ามใช้ยาสูตรนี้กับ E. faecium) - ในกรณี gentamicin resistant แต่ streptomycin susceptible ให้เปลี่ยนจาก gentamicin เป็น streptomycin 15 mg/kg/day แบ่งให้ 2 doses Penicillin resistant + Aminoglycoside susceptible from ESC - Vancomycin 30 mg/kg/day แบ่งให้ 2 doses ให้ 6 weeks ต้องให้ร่วมกับ gentamicin 3mg/kg/day ให้วันละ 1 dose ให้ 6 weeks Penicillin resistant + Aminoglycoside susceptible from AHA - Vancomycin 30 mg/kg/day แบ่งให้ 2 doses ให้ 6 weeks ต้องให้ร่วมกับ gentamicin 3mg/kg/day แบ่งให้ 3 doses ให้ 6 weeks (สูตรนี้ห้ามใช้กับ E. faecalis) Penicillin, aminoglycoside and vancomycin resistant from ESC - Daptomycin 10 mg/kg/day ให้วันละ 1 dose (ไม่ได้ระบุระยะเวลา) ต้องให้ร่วมกับ ampicillin 200 mg/kg/day แบ่งให้ 4-6 doses - Linezolid 1,200 mg/day แบ่งให้ 2 doses ให้ ≥ 8 weeks - Quinupristin-dalfopristin (ยาอะไรเนี่ย) 7.5 mg/kg/dose ให้วันละ 3 doses ให้ ≥ 8 weeks Penicillin, aminoglycoside and vancomycin resistant from AHA - Daptomycin 10-12 mg/kg/day ให้วันละ 1 dose ให้ > 6 weeks ไม่ต้องให้ร่วมกับ ampicillin - Linezolid 1,200 mg/day แบ่งให้ 2 doses ให้ > 6 weeks - ไม่มี recommendation ให้ใช้ quinupristin-dalfopristin

Enterococci เป็นเชื้อที่มีรายละเอียดมากพอควร จะขอสรุปแบ่งเป็นข้อๆดังนี้นะครับ (รอบนี้ยาวหน่อย อ่านเอาสนุกละกันนะครับ ถือเป็นนิยายเรื่องนึง)

1. เชื้อ Enterococci เป็น Gram positive cocci เป็น hemolysis แบบไหนก็ได้ ส่วนมากจะเป็น gamma (non-hemolysis) และบางทีก็เป็น alpha ได้ ทำให้ห้องแลบบางที่ถ้าไม่ได้มี test ที่สำคัญบางอย่างจะไม่สามารถแยก enterococci ออกจาก viridans streptococci ได้เลย (นี่เป็นอีกสาเหตุหนึ่งที่ทำให้ใน recommendations ในการ Rx ของ viridans streptococci ที่ R to penicillin (MIC > 2) เค้าแนะนำให้ Rx เหมือน enterococci ไปเลย เพราะ viridans strept ส่วนใหญ่มักไม่ดื้อมาก ตัวที่พบบ่อยๆก็คือ E.faecalis, E.faecium

2. Enterococci ยังจัดเป็นเชื้อตัวแสบที่สร้างปัญหาพอสมควรเพราะมัน 'ฆ่า'ได้ยาก โดยปกติ ยากลุ่ม beta-lactams จะมีฤทธิ์เป็น bactericidal เพราะไปยับยั้งการสร้าง cell wall แต่สำหรับ enterococci ยากลุ่มนี้เป็นได้แค่ bacteriostatic เท่านั้น (และที่ควรรู้อีกนิดคือ ยากลุ่ม cephalosporins ถ้าใช้โดดๆไม่มีผลต่อ enterococci นี้ ซึ่งในที่นี้จะไม่นับพวก newer generation cephalosporin ที่ยังไม่เข้าประเทศเรานะครับ) แต่เราสามารถทำให้ออกฤทธิ์เป็น bactericidal ได้โดยใช้ยาที่ออกฤทธิ์ที่ cell wall (beta-lactams eg. Amoxcillin/ampicillin or vancomycin) ร่วมกับ aminoglycosides (AGS eg. gentamicin or streptomycin) ซึ่งจะออกฤทธิ์เสริมกัน (synergistic) กล่าวคือ cell wall active agent ไปเปิดทางให้ AGS ซึ่งออกฤทธิ์ที่ ribosome เข้าไปได้ง่ายขึ้นนั่นเอง ทำให้ใน IE Rx guideline ทั้งสองค่ายมี recommend AGS ตลอดถ้าไม่ดื้อ

3. แต่ไม่ใช่ว่า enterococci ทุก strains จะมาใช้มุข synergist แบบนี้ได้ ถ้าสังเกตในตารางดีๆ (ขอยกตัวอย่างจากใน ESC 2015 นะครับ) จะเห็นว่ามีคำว่า HLAR อยู่ ย่อมาจาก high-level aminoglycoside resistance แปลว่า เมื่อ culture ได้ผลว่าเป็น enterococci แล้วการทดสอบความไวต่อยา ทาง micro lab เค้าจะใช้ยา genta or streptomycin ที่มีความเข้มข้นยามากกว่าปกติ (เช่น ปกติวิธี disk diffusion ยา genta ใช้ 10 mcg แต่กรณีนี้ใช้ถึง 120 mcg) ถ้า 'ไว'แปลว่าสามารถใช้ genta กับ cell wall active agent ได้โดยมีผล synergist แต่ถ้า 'ดื้อ' แปลว่า การ add genta ไม่ได้ผล synergistic effect จึงไม่จำเป็นต้อง add เพราะนอกจากไม่ได้ประโยชน์ยังได้โทษอีก คือ renal or ototoxicity มาแทนแบบนี้เรียกว่ามี HLAR

หมายเหตุ: ในคำบรรยายใต้ตารางจะเขียนว่า high-level to genta (MIC > 500 mg/L) อันนี้คือใช้วิธี broth microdilution ที่เคยกล่าววิธีคร่าวๆไปแล้ว ในเรื่อง viridans strep หัวข้อเกณฑ์ MIC แปลผลเหมือนกัน คือ ถ้าเขื้อขึ้นมาได้แปลว่า ดื้อ. คือมี HLAR = no synergistic effect

4. การมี HLAR ต่อ genta ไม่ได้แปลว่าจะต้องมีต่อ streptomycin ด้วย (กลไกดื้อยาต่างกัน) จึงควรทำ sens ยาต่อ streptomycin ที่ high conc. (300 mcg) เช่นกัน และแปลผลเหมือนกัน

5. จึงเป็นที่มาว่าใน guideline ทั้งสองค่าย จึงมีการแยกให้ดูว่า ดื้อ AGS แบบ high-level ตัวไหนบ้าง โดยเลือก genta ก่อนถ้าดื้อ ก้อไปดู streptomycin ต่อถ้าดื้อแปลว่า เคสนี้ หมดสิทธิ์ ใช้ AGS for synergistic benefit แล้ว

6. การให้ AGS เดิม ทั้ง ESC and AHA แนะนำให้แยกโดสเป็นทุก 8 ชม เพื่อจะได้ synergistic กับ ampicillin/amoxicillin ได้ตลอด แต่ผลไม่ชัดเจนว่าดีกว่าการให้ครั้งเดียว (once daily) ESC 2015 จึงแนะนำเป็นให้ genta ครั้งเดียว (อาจเป็นเพราะมีหลักฐานชัดเจนว่า multiple dose มี renal toxicity มากกว่า once daily dose) แต่ AHA ยังคงเอา q 8 h เหมือนเดิม

7. เอาเรื่อง AGS ต่อให้จบนะครับ ทีนี้ระยะเวลาการให้ genta ของเดิมแนะนำ 4-6 weeks ทั้งสองค่าย (6 wk กรณี prosthetic valve หรือคนไข้มีอาการมากกว่าสามเดือน นอกนั้นให้ 4 wk) ซึ่งผู้ป่วยส่วนมากก็มักทน side effect genta ไม่ถึง 6 wk (บางครั้งคนไข้ทนได้แต่หมอเองทนไม่ได้ ล้อเล่นนะครับ 55) จึงมี expert opinion ว่าให้แค่ 2 wk ก็ได้ มีการศึกษาเทียบการให้ genta 4 wk Vs 2 wk โดยให้คู่กับ ampi ทั้งสอง arm ในแง่ clinical outcomes ไม่ต่างกัน แต่ rates of renal toxicity ของกลุ่มที่ได้ 4 wk สูงกว่าชัดเจน จึงเป็นที่มาว่า ESC 2015 แนะนำ genta 2 wk ได้ถ้าอาการไม่มากและมาเร็ว แต่ AHA ยังไงก็ 4-6 wk

8. กลับมาที่ beta-lactams อีกครั้ง ยาหลักคือ ampicillin/amoxicillin กรณีแพ้ ยาดังกล่าว ก็คงต้องใช้ vancomycin แทน จะ add AGS รึเปล่าก็ดูเรื่อง HLAR หลักการเดียวกัน

9. แต่ถ้าดื้อ ampicillin/amoxi ต้องมาพิจารณาก่อนว่าดื้อด้วยกลไกอะไร E.faecalis เวลาดื้อ penicillin หลักๆมีสองกลไก 9.1 หนึ่งคือสร้าง beta-lactamase กลไกนี้เราให้ห้องแลบช่วยทดสอบให้ได้ (วิธีไหนไม่ลงรายละเอียดนะครับ ไปค้นเอาได้ชื่อ nitrocefin test) ถ้าสร้างจริง เราสามารถ apply ใช้เป็น ampicillin/sulbactam (ซึ่งเป็น beta-lactamase inhibitor) หรือ amoxicillin-clavulanate ได้ 9.2 สองคือ target alteration หมายถึง การเปลี่ยน target ของ beta-lactam ก็คือ PBP ย่อมาจาก penicillin-binding protein เป็น enzyme ที่ใช้ในการสร้าง cell wall ของแบคทีเรียทั่วๆไป มีหลายชนิดเรียกเป็น PBP1,2,3,4,5,... แต่ละตัวมี affinity ต่อการจับกับ beta-lactam ไม่เท่ากัน ถ้า PBP โดนจับด้วยยา Beta-lactams ได้น้อย แสดงถึงการดื้อยา แต่สำหรับ E.faecium เกือบทั้งหมดดื้อยากลุ่ม beta-lactams ด้วยกลไกที่สองนี้

10. ในคำบรรยายใต้ตารางของ ESC 2015 จะมีเขียนว่า PBP5 ดังที่ได้กล่าวแล้วตอนต้นว่า cephalosporin ไม่สามารถใช้ได้กับ enterococci เพราะ ยากลุ่มนี้ (ceftriaxone) ไปจับกับ PBP 2,3 ซึ่งไม่ใช่ PBP หลักที่ใช้ในการสร้าง cell wall ของ enterococci เพราะตัวหลักคือ PBP4,5 ซึ่ง ampicillin/amoxicillin จับได้บางส่วน แต่ถ้าทำให้ยา ampicillin จับกับ PBP5 ได้มากขึ้นโดยการ add ceftriaxone เข้าไปให้จับกับ PBP2,3 จนอิ่มตัวให้หมด Ampicillin จะได้จับกับ PBP4,5 ได้มากขึ้น การมี full saturation of PBP2,3 and partial saturation of PBP5 พอจะใช้จัดการ E.faecalis ได้ จึงเป็นที่มาของ regimen ceftriaxone + ampicillin และต้องรักษา 6 weeks แต่ regimen นี้ใช้ไม่ได้กับ E.faecium ซึ่งต้องการ complete saturation of PBP5 ทำให้ต้องเลี่ยงไปใช้ vanco หรือยากลุ่มอื่นๆ

11. นอกจากนี้ด้วยเหตุผลเดียวกันก็จะมีการใช้ ampicillin + imipenem ได้

12. กรณีแพ้ ampicillin รุนแรงหรือเป็น E.faecalis หรือ E.faecium ที่ใช้ beta-lactams ไม่ได้ ก็ต้องไปใช้ยากลุ่มอื่นๆเช่น daptomycin (combination w other ATB), linezolid, quinopristin/dalfopristin (only E.faecium)

13. ความต่างของ ESC 2009 >> 2015 หลักๆก็เรื่อง 13.1) การให้ gentamicin จาก multiple daily dose เป็น daily dose 13.2) สามารถให้ gentamicin 2 wk ได้ในบางกรณี 13.3) มีการแนะนำ ceftriaxone + ampicillin สำหรับ E.faecalis ทั้งมี HLAR และไม่มี HLAR (เดิมแนะนำเฉพาะกรณีมี HLAR) 13.4) กรณีมี HLAR ถ้าจะใช้ double beta-lactam แนะนำเฉพาะ ceftriaxone + ampicillin และลดระยะเวลาจาก 8 เป็น 6 weeks, คู่อื่นให้ปรึกษา specialist 13.5) มีการแนะนำ daptomycin เข้ามาเพิ่มกรณีดื้อทั้ง beta-lactam and AGS

14. ความต่างของ AHA 2005 >> 2015 หลักๆคือ 14.1) มีการแนะนำ ampicillin + ceftriaxone แต่เน้นว่ากรณีมีปัญหากับการใช้ AGS-containing regimen 14.2) กรณีมี HLAR แนะนำเฉพาะ linezolid, daptomycin และลดระยะเวลาจาก 8 เป็น 6 weeks เช่นกัน, ตัวอื่นๆให้ปรึกษา specialist

Part 4: Surgery

เรื่อง timing และ indication for surgery ใน ESC และ AHA มีความแตกต่างกันอยู่เล็กน้อย คือใน ESC จะแบ่งเป็น emergency, urgency และ elective surgery ในขณะที่ AHA จะระบุไว้เฉพาะ early surgery โดยมี definition ดังนี้ - Emergency surgery: within 24 hr - Urgency surgery: within a few days - Elective surgery: after at least 1-2 weeks of antibiotic therapy - Early surgery: during initial hospitalization and before completion of a full course of antibiotics Indication for surgery of left-sided valve IE (native & prosthetic valve) ส่วนใหญ่ indication ไม่ได้แยก native กับ prosthetic valve นะครับ มีบางข้อเท่านั้นที่ระบุว่าเป็น native หรือ prosthetic valve อย่างใดอย่างหนึ่ง อ่านดีๆนะครับ (ผมใส่ * ไว้)

Emergency surgery - Severe regurgitation, obstruction or fistula causing refractory heart failure or cardiogenic shock (Class I)

Urgent or early surgery - Valve dysfunction with symptoms or signs of heart failure (Class I) - IE caused by fungi or highly resistant organisms (Class I) - IE with complication (heart block, annular or aortic abscess or destructive penetrating lesions (Class I) - Persistent infection (persistent bacteremia or fever > 5-7 days after start appropriate antibiotic therapy) (Class I) - Locally uncontrolled infection (abscess, false aneurysm, fistula, enlarging vegetation) (Class I) - Recurrent emboli and persistent vegetations despite appropriate antibiotic therapy (Class IIa) - Severe valve regurgitation and mobile vegetations > 10 mm (Class IIa) - Aortic or mitral valve IE with isolated very large vegetations (> 30 mm) (Class IIa) - Aortic or mitral native* valve IE with vegetations > 10 mm, associated with severe valve stenosis or regurgitation, and low operative risk (Class IIa) - Mobile vegetations > 10 mm, particularly when involving the AML (Class IIb)

Urgent or elective surgery - Prosthetic* valve IE caused by staphylococci or non-HACEK gram-negative bacteria (Class IIa) สำหรับ right-sided valve IE ทั้ง ESC และ AHA guideline กล่าวไว้ตรงกันว่า ควรหลีกเลี่ยงการ surgery ถ้าเป็นไปได้ เพราะผู้ป่วยส่วนใหญ่เป็น IVDU มีแนวโน้มว่าหลังจากรักษาหายแล้ว ผู้ป่วยกลุ่มนี้จะยังคงเป็น IVDU อยู่ ซึ่งจะมีความเสี่ยงสูงที่จะเกิด device infection อีกประเด็นหนึ่งคือ complication จาก right-sided valve IE มักจะไม่รุนแรงเท่า left-sided valve IE และถ้ามีความจำเป็นต้อง surgery ควรพิจารณาเลือก valve repair แทน valve replacement Indication for surgery of right-sided valve IE (ทั้ง ESC และ AHA ระบุไว้คล้ายๆกัน แต่ AHA ไม่มี class of recommendation) - Organisms difficult to eradicate (e.g. fungi) or bacteremia for > 7 days (e.g. S. aureus, P. aeruginosa) despite adequate antibiotic therapy (Class IIa) - Persistent tricuspid valve vegetations > 20 mm after recurrent pulmonary emboli with or without concomitant right heart failure (Class IIa) - Right heart failure secondary to severe TR with poor response to diuretic therapy (Class IIa)

Part 5. Echocardiogram

Echocardiogram เป็นส่วนสำคัญอันนึงในการวินิจฉัย IE เห็นน้อง Chaisiri พูดถึงเรื่องนี้อยู่ผมขอเพิ่มเติม practical point ในส่วนของการทำ echo ให้

major criteria ของ IE ที่เป็น echocardiographic finding ตาม guidelines ใหม่ของ American และ European ปีล่าสุดอย่างที่น้องอุ๋นบอกได้แก่ - Vegetation - Abscess - Pseudoaneurysm, intracardiac fistula - Valvular perforation or aneurysm - New partial dehiscence of prosthetic valve - New valvular regurgitation ใน ESC guideline เพิ่ม imaging modalities มาอีกได้แก่ CT, PET/CT

การทำ echo ในคนไข้ที่สงสัย IE เป็นปัญหาโลกแตกพอสมควร ไม่ว่าจะเป็น TTE หรือ TEE ในความเห็นของผม การเปรียบเทียบกับ echo เดิมของคนไข้สำคัญมาก

1. Vegetation ให้อธิบายตามนี้ 1.1 texture เป็น homogeneous หรือ heterogeneous ดู echogenicity ใน healed vegetation มักจะเห็น calcification ซึ่ง more echogenic เป็นต้น 1.2 size วัดความยาว ความกว้าง ขนาดของ IE ค่อนข้าง varied 1.3 shape มักจะเป็น amorphous, lobulated หรือ shaggy บ่อยกว่าที่จะเห็นเป็น linear หรือ round shape 1.4 ตำแหน่งมักจะอยู่ atrial side ของ AV valve และ ventricular side ของ aortic valve แต่เอาจริงๆก็สามารถอยู่ได้หมดทุกที่ 1.5 motion ให้บอกว่า dependent หรือ nondependent กับ valve motion, อธิบายลักษณะการเคลื่อนไหวเช่น oscillating, flutter, chaotic movement หรือ มี protrusion/prolapsing เข้าไปใน chamber ใดหรือไม่และเข้าในใน phase ไหน เช่น chaotic movement with diastolic prolapse into the left ventricle เป็นต้น 1.6. อธิบาย adjacent หรือ associated valvular destruction, hemodynamic consequences, perivalvular abscess หรือ prosthetic dehiscence

สิ่งที่คล้ายกับ infective vegetation และต้องคิดถึงไว้เสมอแบ่งตามชนิดของ valve ได้ดังนี้

$$ ถ้าเป็น native valve ให้คิดถึง noninfectious vegetation (verrucous endocarditis, marantic endocarditis), PFE, valvular strands, Lambl's excrescences, MAC with mobile component และ redundanct chordae tendineae

$$ ถ้าเป็น prosthetic valve (แยกด้วย TEE) ให้คิดถึง prosthetic thrombus, prosthetic strands, microcavitation และ subvalvular tissue remnants

verrucous endocarditis (Libman-Sacks) ==> echo findings เหมือน IE ทุกอย่าง ทั้ง echogenicity ขนาด และ ตำแหน่งก็มักจะเป็น atrial side ของ AV valve และ ventricular side ของ aortic valve เหมือน IE แต่ รูปร่างอาจจะดูกลมกลึงกว่า และ มักไม่เห็น associated valvular destruction เท่ากับ infective vegetation

marantic endocarditis (NBTE) ==> echo findings คล้าย IE มาก แต่ถ้าเห็น diffuse thickening ของ cusps หรือ leaflet ในตำแหน่งที่ lesion อยู่ favor NBTE

Lambl's excrescences, valvular strand ==> ต่างจาก IE พอสมควร มักเป็น filiform structure with undulating motion, width < 2 mm, length < 10 mm ตำแหน่งจะอยู่ที่ line ของ leaflet closure, MV > AV แต่ก็มักจะเป็น atrial side ของ AV valve และ ventricular side ของ aortic valve เหมือน IE, ความจริงแล้ว valvular strand กับ excrescences ไม่เหมือนกัน แต่เราแยกจาก echo ไม่ได้ ต้องดูชิ้นเนื้อเท่านั้น

MAC with mobile component ==> มักจะเป็น calcific component แยกได้ค่อนข้างชัดเจนกับ IE แต่ MAC สามารถเกิดร่วมกับ IE ได้ หรืออาจจะเป็น ulcerated MAC with superimposed thrombus

papillary fibroelastoma (PFE) ==> AV > MV ตรงนี้จะตรงข้ามกับ excrescences หรือ strand ส่วนตำแหน่งมักจะเป็น ventricular side ของ AV valve และ aortic side ของ aortic valve (downstream) ตรงนี้จะตรงข้ามกับ IE และ NBTE, echo texture ค่อนข้าง homogeneous, well-demarcated border, fairly mobile และอาจเห็นเป็น central stalk with frond-like extension

2. Abscess/Aneurysm/Fistula สำหรับ paravalvular abscess เห็นเป็น echolucent หรือ echogenic-heterogenous space adjacent to valvular structure พบบ่อยกว่าที่ aortic valve เราต้องมองหา complication อื่นๆด้วย ได้แก่ intracardiac fistula (aorta-ventricle, aorta-atrium) หรือ pseudoaneurysm formation

Chaisiri - Jarvis - Palakorn (ID)