การออกกำลังกายกับหัวใจและหลอดเลือด

https://www.facebook.com/371793389694429/photos/a.371873473019754.1073741828.371793389694429/479891625551271/?type=3

การออกกำลังกายกับหัวใจและหลอดเลือด

(สำหรับสอบบอร์ด)

Exercise in secondary prevention

ในหัวข้อนี้มีความแตกต่างจาก exercise in primary prevention อยู่มากพอสมควร ผมขอสรุปเป็นข้อๆตามเคยนะครับ(จาก Exercise at the Extremes. Thijs M.H. Eijsvogels, et al. JACC, 2016)

1. เรื่องที่สำคัญที่สุดสำหรับ exercise in secondary prevention คือการขาดความใส่ใจของบุคลากรทางการแพทย์ ส่วนใหญ่เราไปมุ่งเน้นการรักษาด้วยยาเป็นหลัก หรือสนใจแต่การทำ intervention โดยมองข้ามเรื่อง exercise หรือ rehabilitation ไป ทั้งๆที่ได้ประโยชน์มาก จริงๆก็ไม่ใช่เฉพาะหมอไทย หมอฝรั่งก็ด้วยที่มองข้ามเรื่องนี้ ส่วนตัวผมคิดว่า cardiac rehabilitation น่าจะเป็น part ที่ผมอ่อนที่สุดในบรรดาเรื่อง cardio ทั้งหมดด้วย จริงๆน่าจะจัด lecture เรื่องนี้เป็นเรื่องเป็นราวก็ดีนะครับ

2. Cardiac rehabilitation จริงๆแล้ว นอกจากเรื่อง exercise ยังรวมถึงเรื่อง nutrition, psychological counseling, smoking cessation, weight, BP, lipid และ diabetes management อย่าลืมกลับไปพิจารณาว่าทำครบหรือยัง

3. จุดต่างที่สำคัญที่สุดระหว่าง exercise in primary prevention กับ secondary prevention คือ ใน primary prevention ไม่มี upper limit ของการออกกำลังกายที่ชัดเจน คือทำมากๆก็ไม่มีผลเสียที่ชัดเจน และ benefit ก็ไม่ลดลง(ยกเว้นออกกำลังกายแบบ vigorous intensity ที่แบบทำปุบปับ ไม่สม่ำเสมอ อาจเพิ่มความเสี่ยงบ้าง) แต่สำหรับ secondary prevention ประโยชน์ที่ได้จากการออกกำลังกายมีลักษณะเป็น J-curve คือได้ benefit สูงสุดเมื่อทำปานกลาง แต่ถ้าทำมากไป benefit ที่ได้มีแนวโน้มลดลง

4. ถ้าไม่อยากจำอะไรมากสำหรับ secondary prevention ให้ทำ aerobic exercise, moderate intensity 30-60 min/day

5. การศึกษาชิ้นหนึ่งที่บทความฉบับนี้อ้างถึงคือ HF-ACTION (Steven J. Keteyian, et al. JACC, 2012) ขอสรุปใจความสำคัญดังนี้
- เป็นการศึกษาชนิด randomized, controlled trial เปรียบเทียบผู้ป่วย systolic heart failure ที่มี LVEF ≤ 35% และ NYHA FC II-IV โดยต้องมีอาการคงที่มาแล้วไม่น้อยกว่า3 เดือน จำนวน 2,331 ราย
- แบ่งผู้ป่วยเป็น 2 กลุ่มคือ usual care group และ exercise training group ทั้ง 2 กลุ่มจะได้รับคำแนะนำเรื่องการออกกำลังกายเหมือนกันคือ ให้ออกกำลังกายแบบ moderate intensity ครั้งละ 30 นาที โดยจำนวนวันต่อสัปดาห์ ให้ทำมากที่สุดเท่าที่จะเป็นไปได้ (most days of the week) ในขณะที่ exercise training group จะมีการ train แบบจริงจัง
- ขั้นตอนการออกกำลังกายของ exercise training group จะเริ่มจาก supervised walking or stationary cycling 3 days/week หลังจากทำครบ 16 sessions แล้ว จะเพิ่ม home-based exercise อีก 2 days/week และหลังจาก supervised exercise ครบ 36 sessions แล้ว จะออกกำลังกายเป็นแบบ home-based exercise ทั้งหมด โดยให้ทำ 5 days/week สำหรับการออกกำลังกายจะกำหนด heart rate ไว้ที่ 60% of MPHR ในช่วงแรก และเพิ่มเป็น 70% ในภายหลัง โดยให้ทำ 30 นาที ส่วน home-based exercise กำหนดไว้ที่ 60-70% of MPHR และให้ทำ 40 นาที
- สำหรับการคำนวณ volume of exercise ซึ่งมีหน่วยเป็น MET-h/week จะคำนวณจาก peak MET ที่ได้จากการทำ cardiopulmonary exercise test เป็นตัวตั้ง เช่น สมมติว่าได้ 5 METs แล้วเอา intensity เวลาออกกำลังกายจริงไปคูณ เช่น 60% of MPHR ก็เอา 60% ไปคูณกับ 5 METs ได้เท่ากับ 3 METs ถ้าทั้งสัปดาห์ออกกำลังกาย 2 hrสรุป volume of exercise = 6 MET-h/week
- Primary outcome: a composite of all-cause mortality or hospitalization
- Secondary outcome: CV mortality or HF hospitalization
- ผลการศึกษาพบว่า เมื่อกำหนดให้ผู้ที่ออกกำลังกาย 0-1 MET-h/week มี hazard ratio (HR) for all-cause mortality or hospitalization เท่ากับ 1 กลุ่มที่ได้ benefit สูงสุดคือกลุ่มที่ออกกำลังกาย 3-5 MET-h/week มี HR = 0.63 รองลงมาคือกลุ่ม 5-7 MET-h/week มี HR = 0.69 ส่วนกลุ่ม > 7 MET-h/week แนวโน้มว่าแทบจะไม่ได้ประโยชน์จากการออกกำลังกาย (ลักษณะเป็น J-curve)
- คล้ายกับประเด็นเรื่อง HR for CV mortality or HF hospitalization กลุ่ม 3-5 MET-h/week มี HR = 0.36 ส่วนกลุ่ม 5-7 MET-h/week มี HR = 0.33 และเมื่อทำ > 7 MET-h/week HR จะเริ่มสูงขึ้น หมายความว่า benefit เริ่มลดลง (ลักษณะเป็น J-curve เช่นเดียวกัน)
- Baseline characteristics ที่น่าสนใจ ผู้ป่วย 50% มี ischemic etiology of HF ผู้ป่วยได้ ACEI/ARB และ beta-blocker มากกว่า 90% และได้ aldosterone antagonist 45%
- โดยสรุปจากการศึกษานี้ สำหรับผู้ป่วย systolic heart failure การออกกำลังกายที่น่าจะได้ประโยชน์สูงสุด คือ moderate intensity (โดยใช้ที่ประมาณ 60-70% of MPHR) และมี volume of exercise = 3-7 MET-h/week
- ในกรณีที่ไม่สามารถวัด heart rate ได้ ให้ใช้ Borg scale 12-14 ซึ่งเท่ากับเหนื่อยระดับ fairly light to somewhat hard ถ้าแปลเองผมก็คงใช้เกณฑ์เดิมคือ เหนื่อยแบบพอพูดเป็นประโยคสั้นๆได้

6. การศึกษาชิ้นถัดมาที่ถูกอ้างถึงเป็น meta-analysis ศึกษาถึงผลของ exercise-based cardiac rehabilitation ในผู้ป่วย coronary heart disease (Lindsey Anderson, et al. JACC ,2016)
- รวบรวมข้อมูลมาจาก 63 การศึกษา จำนวนผู้ป่วย 14,486 ราย
- Intervention ที่ให้กับผู้ป่วยคือการ exercise ซึ่งส่วนใหญ่เป็น supervised hospital/center-based setting มีส่วนน้อยที่เป็น home-based setting โดยมี variation ของระดับและ ปริมาณการ exercise ค่อนข้างแตกต่างกันพอสมควร ตั้งแต่ intensity 50-85% of MPHR หรือ 50-95% of VO2max หรือ Borg scale 11-15, frequency 1-7 sessions/week และ duration 20-90 mins/session
- ผลการศึกษาพบว่า การออกกำลังกายในผู้ป่วย coronary artery disease สามารถลด CV mortality (RR 0.74) และ hospitalization (RR 0.82) ได้อย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ ส่วนเรื่อง all-cause mortality, MI, CABG และ PCI ไม่มีความแตกต่างกันอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ
- โดยส่วนตัวผมไม่ชำนาญการอ่าน meta-analysis แต่คงสรุปผลได้ว่า exercise มีประโยชน์ในผู้ป่วย coronary artery disease โดยทำในเกณฑ์ประมาณ moderate intensity เพียงแต่ไม่สามารถบอกรายละเอียดได้ชัดเจนว่าควรทำมากน้อยแค่ไหน เพราะข้อมูลที่รวบรวมมามี variation พอสมควร

7. การออกกำลังกายอีกรูปแบบหนึ่งที่ถูกกล่าวถึงคือ high-intensity interval training (HIIT) ซึ่งในบางการศึกษาจะเรียกว่า aerobic interval training (AIT) โดยมีรายละเอียดดังนี้ เริ่มต้น warm up 10 min โดยให้ได้ 50-60% of VO2maxหรือ 60-70% of MPHR หลังจากนั้นให้เดินเร็วให้ถึง 90-95% of MPHR เป็นเวลา 4 min สลับกับเดินช้าให้อยู่ในระดับ 50-70% of MPHR เป็นเวลา 3 min ทั้งหมด 4 sessionsรวมระยะเวลา 38 min อย่างไรก็ตาม protocol ของ HIIT ในการศึกษาอื่นๆอาจจะมีความแตกต่างจากนี้ได้

8. การศึกษาเกี่ยวกับ HIIT ที่อ้างถึงในบทความนี้ เป็นการศึกษาในผู้ป่วย heart failure โดยมีรายละเอียดดังนี้ (UlrickWisloff, et al. Circulation, 2007)
- เป็นการศึกษาแบบ randomized trial ในผู้ป่วย postmyocardial infarction heart failure จำนวน 27 ราย เปรียบเทียบผลจากการ exercise 2 แบบ คือ HIIT (ในการศึกษานี้เรียกว่า AIT) กับ moderate continuous exercise (MCT) โดย protocol ของ AIT รายละเอียดตามที่กล่าวไปแล้ว ส่วน MCT จะให้เดินให้ได้ระดับ 70-75% of MPHR เป็นเวลา 47 min
- Baseline characteristics ไม่มีความแตกต่างกัน โดยมีจุดที่น่าสนใจได้แก่ อายุเฉลี่ย 75 ปี, ผู้ป่วยทุกรายได้ ACEI, beta-blocker และ statin, ผู้ป่วยทุกรายได้ aspirin หรือ warfarin อย่างใดอย่างหนึ่ง ซึ่งดูแล้วค่อนข้างจะ optimal medical treatment ส่วนในด้าน revascularization กลุ่ม AIT ได้ทำ PCI 1 จาก 9 ราย ส่วนกลุ่ม MCT ได้ทำ PCI 2 จาก 9 ราย และ CABG 1 จาก 9 รายโดยทั้ง CABG และ PCI ทำก่อนหน้าจะเข้าร่วม exercise > 12 months ซึ่งนี่เป็นจุดที่ผมแปลกใจว่า ถ้า heart failure เป็นจาก MI จริง ทำไมจำนวนผู้ป่วยที่ได้ revascularization ถึงค่อนข้างน้อย
- ผลการศึกษาพบว่า กลุ่ม AIT เหนือกว่ากลุ่ม MCT ในด้าน LV remodeling, aerobic capacity, endothelial function และ quality of life ขอลงรายละเอียดเล็กน้อยดังนี้ ค่า VO2max ของกลุ่ม AIT เพิ่มจาก 13 เป็น 19 และกลุ่ม MCT จาก 13 เป็น 14.9 ส่วนค่า LVEF กลุ่ม AITเพิ่มจาก28% เป็น 38% และกลุ่ม MCT จาก 32.8% เป็น 33.5%
- สิ่งที่น่าสนใจในการศึกษานี้ นอกจากจะเป็นการพิสูจน์ว่าการ exercise แบบ AIT หรือ HIIT มี benefit มากกว่า MCT (แต่จำนวนผู้ป่วยยังถือว่าน้อยมาก และไม่ได้พิสูจน์ hard endpoint เช่น mortality หรือ hospitalization) อีกประเด็นคือ ผู้ป่วยสูงอายุก็สามารถทำการออกกำลังกายได้หากได้รับการ train ที่ดีพอ ซึ่งสำหรับการศึกษานี้ผู้ป่วยอายุเฉลี่ย 75 ปี การออกกำลังกายที่ทำไม่ว่าจะ AIT หรือ MCT ก็ถือว่าหนักไม่ใช่เล่น

9. นอกจากการศึกษาข้างต้น ยังมี meta-analysis (6 การศึกษา ผู้ป่วย 229 ราย) ฉบับหนึ่งที่สรุปผลว่า interval exercise มีประโยชน์มากกว่า continuous exercise ในด้านการเพิ่ม VO2maxอย่างไรก็ตามการศึกษาที่รวบรวมมา มีความแตกต่างในเรื่องของ protocol การ exercise มากพอสมควร ขอไม่ลงรายละเอียด (Adrian D. Elliot, et al. Circulation, 2015)

10. อย่างไรก็ตามถึงแม้ว่าการออกกำลังกายแบบ HIIT จะดูมี benefit เหนือ MCT แต่ก็มีข้อมูลจากการศึกษาหนึ่ง (Oivind Rognmo, et al. Circulation, 2012) พบว่าการออกกำลังกายแบบ HIIT มีความเสี่ยงในเรื่อง acute cardiovascular event มากกว่า MCTโดยพบว่า การออกกำลังกายแบบ HIIT มีโอกาสเกิด acute cardiac event 2 ครั้ง/46,364 exercise hours โดยทั้ง 2 ครั้งเป็น non-fatal cardiac arrest ส่วน MCT มีโอกาสเกิด acute cardiac event 1 ครั้ง/129,456 exercise hours โดยเป็น fatal cardiac arrest โดยไม่พบ myocardial infarction ในขณะออกกำลังกายทั้ง 2 แบบ ถึงแม้ตัวเลขแบบเปรียบเทียบของ HIIT จะดูมากกว่า แต่ผมคิดว่าความเสี่ยงก็ถือว่าไม่มากเท่าไหร่

11. สำหรับการออกกำลังกายแบบ high or vigorous intensity มีการศึกษาพบว่าได้ประโยชน์มากกว่า moderate intensity ในด้านการเพิ่ม VO2max ในผู้ป่วย heart failure (Hashbullah Ismail, et al. JACC, 2013)

12. ขอสรุปแบบ practical point ดังนี้ครับ
- การออกกำลังกายในผู้ป่วย heart failure หรือ ischemic heart disease มีประโยชน์ชัดเจน
- ผมมั่นใจว่าจำนวนผู้ป่วยทั้ง heart failure และ ischemic heart disease ในโรงพยาบาลของทุกท่านน่าจะมีจำนวนมากเกินกว่าที่จะสามารถทำ hospital-based exercise หรือ cardiac rehabilitation ได้หมดทุกราย อย่างไรก็ตามผมมักจะแนะนำคนไข้ทุกรายให้ออกกำลังกาย และชี้ให้เห็นถึงประโยชน์และความสำคัญ โดยใช้คำพูดง่ายๆ เช่น ออกกำลังกายให้เหนื่อยแบบพอยังพูดเป็นประโยคได้ ซักวันละ 30 นาที ไม่ต้องฝืนตัวเองมาก ถ้าเหนื่อยก็พัก แต่อย่าขี้เกียจ ย้ำไปเรื่อยๆเวลามาตรวจตามนัด
- ส่วนใหญ่ขั้นตอนที่ยากที่สุดมักจะเป็นตอนเริ่มต้น พอคนไข้เริ่มทำสม่ำเสมอแล้ว การจะปรับวิธีการออกกำลังกายไม่ใช่เรื่องยากเท่าไหร่
- สำหรับคนไข้ที่ดูทรงแล้ว fragile มากๆ ถ้าเป็นไปได้ผมก็จะปรึกษาแผนกกายภาพ ให้ดูแลร่วมกัน
- จุดที่สำคัญอีกประการหนึ่งคือ ควรเริ่มให้ออกกำลังกายเมื่อไหร่ สำหรับ heart failure ก็คงเริ่มทำเมื่ออาการคงที่ แต่อาจเริ่มจากออกกำลังกายเบาๆก่อน ส่วนในกรณี acute MI จาก 2013 AHA guideline STEMI มีคำแนะนำว่าให้ทำ symptom-limited exercise testing เพื่อกำหนด program ของ cardiac rehabilitation โดยแนะนำให้ทำหลังจาก discharged ได้ 2 weeks แต่ในกรณีที่ยังไม่ได้ complete revascularization ผมคิดว่าอาจจะต้องดูอาการเป็นรายๆไป
- อย่าลืมเรื่อง nutrition, psychological support และ smoking cessation สมัยที่ผมเป็น resident และ fellow อาจารย์จะย้ำผมเสมอว่า ช่วงเวลาที่ดีที่สุดที่จะแนะนำให้คนไข้เลิกบุหรี่ ก็คือตอนเป็น acute MI หรือตอน admit นี่แหละ ซึ่งผมว่าจริงมากๆ
.
.

Exercise in primary prevention

การศึกษาในอดีตพบว่าการออกกำลังอย่างสม่ำเสมอ สามารถลดโอกาสการเกิด cardiovascular disease (CVD) ได้ อย่างไรก็ตามการศึกษาทั้งหมดเป็นไปในลักษณะ observational study และคงเป็นไปได้ยากมากหากจะทำการศึกษาแบบ randomized, controlled clinical trial เพราะจะต้องใช้ sample size จำนวนมหาศาล และระยะเวลา follow up ที่ยาวนานมาก

การออกกำลังกายสามารถลด CVD risk ได้มาจากหลายปัจจัย โดยพบว่า 59% อธิบายผ่านทาง ระดับ triglyceride ที่ลดลง ระดับ HDL ที่เพิ่มขึ้น กระบวนการควบคุมน้ำตาลผ่าน glucose metabolism และ insulin sensitivity มีประสิทธิภาพมากขึ้น การลดระดับความดันโลหิต น้ำหนักตัว และ inflammatory marker ส่วนอีก 41% อธิบายผ่าน การเพิ่มประสิทธิภาพของ endothelial function การทำงานของ vagal tone เด่นชัดขึ้น ทำให้หัวใจเต้นช้าลง หลอดเลือดขยายตัวผ่านทาง vascular remodeling และการเพิ่ม nitric oxide bioavailability

สำหรับการศึกษาในอดีตที่เกี่ยวกับ exercise in primary prevention ขอสรุปเป็นข้อๆดังนี้

1. การออกกำลังกายไม่ว่าจะเป็น low, moderate หรือ vigorous intensity มีประโยชน์มากกว่า sedentary lifestyle แน่นอน (Powell KE, et al. Annu Rev Public Health, 2011)

2. แม้กระทั่งการยืนเฉยๆ ก็ยังสามารถลด CVD risk ได้ เมื่อเทียบการนั่ง หรือนอน มีการศึกษาพบว่า ผู้ที่ยืนนานกว่า 2 hr/day มี all cause mortality ต่ำกว่าผู้ที่ยืนน้อยกว่า 2 hr/day และพบว่าเมื่อระยะเวลาในการยืนนานขึ้น mortality ก็ยิ่งลดลง โดย mortality จะต่ำที่สุดเมื่อยืนนานกว่า 8hr/day (ดังนั้นผมว่าเรียน intervention อาจจะอายุยืนกว่าเรียน imaging นะครับ) (Van Der Ploeg HP, et al. Prev Med, 2014)

3. การออกกำลังกายที่มากขึ้น มีแนวโน้มที่จะลด CVD risk ได้มากขึ้น แต่ปัจจุบันยังไม่มี upper limit ของปริมาณการออกกำลังกายที่ชัดเจน

4. ในรีวิวฉบับนี้กล่าวถึงปริมาณการออกกำลังกาย (volume) โดยใช้หน่วยเป็น MET-h/week หมายถึงเอาความหนักของการออกกำลังกายหน่วยเป็น METs คูณกับระยะเวลาที่ออกกำลังกายหน่วยเป็นชั่วโมง ในระยะเวลา 1 สัปดาห์ ยกตัวอย่างเช่น ออกกำลังโดยการเดินเร็ว สมมติว่าประมาณ 6 METs เป็นระยะเวลา 30 นาทีต่อครั้ง (คิดเป็น 0.5 ชั่วโมง) ทำ 5 ครั้งต่อสัปดาห์ ดังนั้นปริมาณการออกกำลังกายรวมเป็น 5 x 0.5 x 5 = 12.5 MET-h/week

5. มีการศึกษาพบว่า maximal risk reduction for cardiovascular mortality จะพบเมื่อปริมาณการออกกำลังอยู่ที่ประมาณ 41 MET-h/week โดยสามารถลด CVD mortality ลงได้ 45% เมื่อเทียบกับผู้ที่ไม่ได้ออกกำลังกาย (Arem H, et al. JAMA Intern Med, 2015)

6. นอกจากนี้ยังพบว่าการออกกำลังกายปริมาณมากกว่า 75 MET-h/week มีแนวโน้มที่จะได้ประโยชน์มากขี้น เมื่อเทียบกับ 40-75 MET-h/week แต่อย่างไรก็ตามกลุ่มที่ออกกำลังกายมากกว่า 75 MET-h/week มีจำนวน sample size น้อย การสรุปผลจึงอาจมีความคลาดเคลื่อนได้ ส่วนในด้าน adverse CVD outcome ระหว่างกลุ่ม > 75 MET-h/week กับกลุ่ม 40-75 MET-h/week ไม่มีความแตกต่างกัน (แปลว่าน่าจะปลอดภัยถ้าหากจะออกกำลังกายหนักขึ้น เพียงแต่ประโยชน์ไม่ได้ชัดเจนมาก) (Arem H, et al. JAMA Intern Med, 2015)

7. ในรีวิวนี้กำหนด moderate intensity activities = 3.0-5.9 METs และ vigorous intensity activities ≥ 6.0 METs (น้อยจัง) แต่ส่วนตัวผมคิดว่าใช้เกณฑ์แบบที่อาจารย์สอนในโพสต์เก่าดีกว่าคือ moderate วิ่งไปพูดไปได้แบบสั้นๆ เริ่มรู้สึกเหนื่อย vigorous วิ่งไปพูดไปได้ทีละคำ รู้สึกเหนื่อยมาก

8. มีความแตกต่างที่น่าสนใจระหว่าง moderate และ vigorous intensity activities คือ ในผู้ที่ออกกำลังกายระดับ moderate intensity เมื่อเพิ่มปริมาณการออกกำลังกาย (volume) มากขึ้นเรื่อยๆ พบว่า CVD mortality และ all cause mortality มีแนวโน้มลดลงเรื่อยๆ ในขณะที่ผู้ที่ออกกำลังกายระดับ vigorous intensity จะมี maximum risk reduction ตั้งแต่ประมาณ 11 MET-h/week และเมื่อออกกำลังกายด้วย volume ที่มากกว่านี้ แนวโน้มของ CVD mortality และ all cause mortality ค่อนข้างจะคงที่ (Lee DC, et al. JACC 2014), (Wen CP, et al. Lancet, 2011)

9. ความแตกต่างอีกประการหนึ่งคือ การออกกำลังกายแบบ vigorous intensity จะพัฒนาด้าน cardiorespiratory fitness ได้มากกว่า ซึ่งจะเห็นผลเป็นรูปธรรมโดยมี VO2max เพิ่มมากขึ้น พูดง่ายๆคือเพิ่มความฟิตนั่นเอง (Milanovic Z, et al. Sports Med, 2015)

10. สำหรับผลเสียในด้าน CVD จากการออกกำลังกาย พบว่าการออกกำลังกายระดับ vigorous exercise อาจเพิ่มความเสี่ยงในการเกิด acute cardiovascular event เช่น sudden cardiac death หรือ acute MI ได้ ในกรณีที่ออกกำลังกายไม่สม่ำเสมอ คือน้อยกว่า 1 ครั้งต่อสัปดาห์ (แต่จริงๆแล้วตัวเลขก็ยังต่ำมาก คือ sudden cardiac death ในผู้ที่ออกกำลังกายแบบ vigorous exercise พบประมาณ 1 ใน 1.42 ล้าน) โดยความเสี่ยงจะลดลงเมื่อออกกำลังกายอย่างสม่ำเสมอ โดยเฉพาะเมื่อทำ ≥ 5 ครั้งต่อสัปดาห์ (Mittleman MA, et al. NEJM, 1993), (Albert CM, et al. NEJM, 2000)

11. สำหรับเรื่อง musculoskeletal ซึ่งผมคิดว่าน่าสนใจ และเป็นเรื่องที่ถูกถามบ่อยมากว่า การออกกำลังกายมากแค่ไหนถึงจะพอดีต่อเรื่องกระดูกและข้อ การออกกำลังกายมากเกินไปจะทำให้ข้อโดยเฉพาะข้อเข่าเสื่อมเร็วหรือไม่ ในรีวิวนี้ไม่ได้กล่าวถึง

Chaisiri

IE guideline 2015

IE guideline 2015

1412 cardiology

https://www.facebook.com/notes/1412-cardiology/infective-endocarditis-%E0%B8%AA%E0%B8%B3%E0%B8%AB%E0%B8%A3%E0%B8%B1%E0%B8%9A%E0%B8%AA%E0%B8%AD%E0%B8%9A%E0%B8%9A%E0%B8%AD%E0%B8%A3%E0%B9%8C%E0%B8%94-cardio-%E0%B8%81%E0%B8%B1%E0%B8%9A-id-%E0%B8%8A%E0%B9%88%E0%B8%A7%E0%B8%A2%E0%B8%81%E0%B8%B1%E0%B8%99%E0%B9%80%E0%B8%82%E0%B8%B5%E0%B8%A2%E0%B8%99/494415510765549

บทวิเคราะห์ความแตกต่างของคำแนะนำจากสมาคมโรคหัวใจ

ในยุโรปและสหรัฐอเมริกาที่ออกมาพร้อมกันในปี 2015

AHA Statement 2015 http://circ.ahajournals.org/content/132/15/1435.full

ESC Guideline 2015 http://eurheartj.oxfordjournals.org/…/eurheartj.ehv319.full…

ทั้ง ESC และ AHA guideline เน้นว่าการรักษาผู้ป่วย IE ควรทำกันเป็น “ทีม” โดยในทีมควรจะประกอบไปด้วย cardiologist, ID, CVT, neurologist, เภสัชกร และพยาบาล (อาจจะมีทีมงานมากกว่านี้ก็ได้ครับ แล้วแต่ clinical ของผู้ป่วย) แต่ผมว่าในหลายๆสถานการณ์อาจจะทำแบบนี้ได้ยาก ในโรงพยาบาลที่มีความพร้อมน่าจะลอง set team ในลักษณะดังกล่าวขึ้นมา การรักษาผู้ป่วย IE จะได้เกิดประสิทธิภาพสูงสุดครับ

ขอพูดเรื่อง MIC ก่อนนะครับ ปกติเวลาเพาะเชื้อได้แล้วจะมาดูว่า MIC ต่อยาตัวหนึ่งๆเท่าไหร่นั้น (ในที่นี้เอา penicillin ละกัน) วิธีที่เป็นมาตรฐานคือ broth microdilution คือการเอาอาหารเลี้ยงเชื้อเหลวในหลอดหลายๆหลอดมาใส่ยาที่ความเข้มข้นต่างๆกัน 1 หลอดก็ 1 ความเข้มข้นแล้วจะไล่ไปทีละสองเท่า (2-fold) ...,8,4,2,1,0.5,0.25,0.125,... แล้วเอาเชื้อที่ได้มาใส่ในแต่ละหลอดเท่าๆกัน เอาไป incubate จากนั้นก็มาแปลผลว่า MIC เท่าไหร่โดยดูว่าหลอดที่ความเข้มข้นน้อยที่สุดที่ไม่มีเชื้อขึ้น (ไม่ขุ่น) คือหลอดที่ความเข้มข้น เท่าไหร่ ก็คือค่า MIC นั่นเอง (minimal inhibitory concentration) รพ ส่วนใหญ่ในบ้านเรา โดย routine ไม่ได้ทำ วิธี broth microdilition นี้นะครับ เราใช้ E-test ซึ่งเป็น strip ใช้อ่านค่า MIC ได้เลยโดยที่แถบจะมีขีดบอกค่า MIC ซึ่งมีเลข 0.125 ด้วย ครับ

ทีนี้ก็จะมีองค์กร ที่กำหนดว่า MIC เท่าไหร่ถึงเรียกว่า susceptible, intermediate, หรือ resistant โดยจะกำหนดเลขขึ้นมาสองค่า ค่าแรกคือ susceptible breakpoint เช่น 0.125 แปลว่า MIC ที่น้อยกว่าหรือเท่ากับ 0.125 ก็จะแปลว่า susceptible อีกค่าคือ resistant breakpoint เช่น 2 ก็จะแปลว่า MIC ที่มากกว่าหรือเท่ากับ 2 แปลว่า resistant นั่นเอง แล้วค่า MIC 0.25, 0.5, 1 ก็จะกลายเป็น intermediate ไป

ทางอเมริกาจะเป็นองค์กร ชื่อ CLSI ซึ่งจะออกเกณฑ์ทุกปี ซึ่งปีนี้ S breakpoint and R breakpoint ของ viridans streptococci ต่อยา penicillin ก็คือ 0.12 และ 4 นั่นเอง องค์กรนี้จะไม่ใช้ทศนิยมสามตำแหน่ง จึงเป็นเลข 0.12 แทนที่จะเป็น 0.125 ดังนั้นในแง่ S breakpoint ของ ESC (0.125) และ AHA (0.12) จึงมีค่าเทียบเท่ากันครับ แต่ในแง่ R breakpoint ESC ยังเอา 4 (หรือ > 2 ความหมายเดียวกัน) ตาม CLSI (องค์กรจากยุโรปแต่ใช้ค่าของอเมริกา) แต่ AHA ใช้ 1 (หรือ > 0.5 ความหมายเดียวกัน) ซึ่งกำหนดเองครับ แต่เอาจริงๆในตัว guideline AHA ตรงคำบรรยายใต้ตารางเค้าก็ declare ไว้แล้วว่าเค้าใช้ breakpoint ต่างจาก CLSI เหตุผลตรงนี้อาจเป็นเพราะว่า ข้อมูลจากการสำรวจ strains ต่างๆของ VGS ที่แยกได้จากผู้ป่วยในอเมริกาพบว่า MIC สูงขึ้น จึงทำให้เค้าปรับค่า R breakpoint ให้น้อยลงเป็น 1 นั่นเอง (นั่นคือจะแปลว่า resistant ง่ายขึ้น) และมุขนี้ก้อได้เอามาใช้ในเรื่องการไม่ต้องรายงาน ESBL-producing และ carbapenemase-producing แต่ใช้วิธีลด breakpoint แทนด้วยนะครับ

Part 1. Viridans streptococci และ Streptococcus bovis (ชื่อใหม่คือ Streptococcus gallolyticus)

Definition ของ relatively resistant to penicillin ใช้ตัวเลขต่างกัน คือ ESC ใช้ค่า MIC 0.25-2 mg/l ส่วน AHA ใช้ค่า MIC 0.12-0.5 mg/l

Definition ของ resistant to penicillin ใช้ตัวเลขต่างกัน คือ ESC ใช้ค่า MIC > 2 mg/l ส่วน AHA ใช้ค่า MIC > 0.5 mg/l

ใน AHA ถ้าเลือกใช้ vancomycin ไม่ต้องให้ gentamicin ทุกกรณี ในขณะที่ ESC ถ้าเลือกใช้ vancomycin จะให้ร่วมกับ gentamicin เป็นบางกรณี

ESC from 2009 to 2015 เพิ่มแค่มี recommend ceftriaxone สำหรับ relatively penicillin-resistant

AHA from 2005 to 2015 มีเพิ่ม recommend ampicillin 2 g q 4 h (ไม่มี amoxicillin) กรณีถ้า penicillin non-available ลดระดับของ evidence and recommendation ของ ceftriaxone จาก IB เป็น IIC สำหรับ relatively penicillin-resistant

Native valve + penicillin-susceptible from ESC guideline สูตร 4 weeks - Penicillin 12-18 million U/day แบ่งให้ 4-6 doses หรือ - Amoxicillin หรือ ampicillin 100-200 mg/kg/day แบ่งให้ 4-6 doses หรือ - Ceftriaxone 2 g วันละ 1 dose

สูตร 2 weeks - Penicillin 12-18 million U/day แบ่งให้ 4-6 doses หรือ - Amoxicillin หรือ ampicillin 100-200 mg/kg/day แบ่งให้ 4-6 doses หรือ - Ceftriaxone 2 g วันละ 1 dose ต้องให้ร่วมกับ - Gentamicin 3 mg/kg/day วันละ 1 dose หรือ - Netilmicin 4-5 mg/kg/day วันละ 1 dose

ถ้าแพ้กลุ่ม beta-lactam - Vancomycin 30 mg/kg/day แบ่งให้ 2 doses ให้ 4 weeks

Native valve + penicillin-susceptible from AHA guideline - เหมือน ESC ทุกประการ แต่ AHA ไม่ได้กล่าวถึง amoxicillin และ netilmicin รวมทั้งถ้าจะเลือกใช้ ampicillin ต้องให้ 12 g/day แบ่งให้ 6 doses

Native valve + relatively resistant to penicillin from ESC guideline สูตร 4 weeks (ไม่มีสูตร 2 weeks) - Penicillin 24 million U/day แบ่งให้ 4-6 doses ให้ 4 weeks หรือ - Amoxicillin หรือ ampicillin 200 mg/kg/day แบ่งให้ 4-6 doses ให้ 4 weeks หรือ - Ceftriaxone 2 g วันละ 1 ครั้ง ให้ 4 weeks ต้องให้ร่วมกับ - Gentamicin 3 mg/kg/day วันละ 1 dose ให้เฉพาะ 2 weeks แรก

ถ้าแพ้กลุ่ม beta-lactam - Vancomycin 30 mg/kg/day แบ่งให้ 2 doses ให้ 4 weeks ต้องให้ร่วมกับ - Gentamicin 3 mg/kg/day วันละ 1 dose ให้เฉพาะ 2 weeks แรก

Native valve + relatively resistant to penicillin from AHA guideline - เหมือน ESC ทุกประการ แต่ AHA ไม่ได้กล่าวถึง amoxicillin รวมทั้งถ้าจะเลือกใช้ ampicillin ต้องให้ 12 g/day แบ่งให้ 6 doses ส่วนการให้ vancomycin ไม่ต้องให้ gentamicin

Native valve + resistant to penicillin from ESC guideline ให้เหมือน IE จาก Enterococcus spp. โดยมี 3 สูตร ได้แก่ - Amoxicillin หรือ ampicillin 200 mg/kg/day แบ่งให้ 4-6 doses ให้ 4-6 weeks ร่วมกับ gentamicin 3 mg/kg/day วันละ 1 dose ให้ 2-6 weeks - Ampicillin 200 mg/kg/day แบ่งให้ 4-6 doses ให้ 6 weeks ร่วมกับ ceftriaxone 4 g/day แบ่งให้ 2 doses ให้ 6 weeks - Vancomycin 30 mg/kg/day แบ่งให้ 2 doses ให้ 6 weeks ร่วมกับ gentamicin 3 mg/kg/day วันละ 1 dose ให้ 6 weeks

Native valve + resistant to penicillin from AHA guideline - Ampicillin 12 g/day แบ่งให้ 4-6 doses หรือ penicillin 18-30 million U/day แบ่งให้ 4-6 doses หรือ ceftriaxone 4 g/day แบ่งให้ 2 doses ร่วมกับ gentamicin 3 mg/kg/day แบ่งให้ 2-3 doses หรือ - Vancomycin 30 mg/kg/day แบ่งให้ 2 doses ไม่ต้องให้ gentamicin - ไม่มี recommendation การให้ ampicillin ร่วมกับ ceftriaxone - ไม่มีกำหนดระยะเวลาว่าต้องให้กี่ week แต่ระบุว่าให้ consult ID เพื่อกำหนดระยะเวลาร่วมกัน

Prosthetic valve + penicillin-susceptible from ESC guideline - เหมือน native valve + penicillin-susceptible from ESC guideline แต่ต้องเพิ่มระยะเวลาเป็น 6 weeks และห้ามใช้สูตร 2 weeks สูตร 6 weeks - Penicillin 12-18 million U/day แบ่งให้ 4-6 doses หรือ - Amoxicillin หรือ ampicillin 100-200 mg/kg/day แบ่งให้ 4-6 doses หรือ - Ceftriaxone 2 g วันละ 1 dose

ถ้าแพ้กลุ่ม beta-lactam - Vancomycin 30 mg/kg/day แบ่งให้ 2 doses ให้ 6 weeks

Prosthetic valve + penicillin-susceptible from AHA guideline - ให้ dose penicillin สูงกว่า ESC - Penicillin 24 million U/day แบ่งให้ 4-6 doses ให้ 6 weeks หรือ ceftriaxone 2 g/day วันละ 1 dose ให้ 6 weeks โดยอาจจะให้ หรือไม่ให้ gentamicin ก็ได้ โดยถ้าให้ dose คือ gentamicin 3 mg/kg/day วันละ 1 doses ให้ 2 weeks

ถ้าแพ้กลุ่ม beta-lactam - Vancomycin 30 mg/kg/day แบ่งให้ 2 doses ให้ 6 weeks

Prosthetic valve + relatively resistant to penicillin from ESC guideline - เหมือน native valve + relatively resistant to penicillin from ESC guideline แต่ต้องเพิ่มระยะเวลาเป็น 6 weeks สูตร 6 weeks - Penicillin 24 million U/day แบ่งให้ 4-6 doses หรือ - Amoxicillin หรือ ampicillin 200 mg/kg/day แบ่งให้ 4-6 doses หรือ - Ceftriaxone 2 g วันละ 1 ครั้ง ต้องให้ร่วมกับ - Gentamicin 3 mg/kg/day วันละ 1 dose ให้ 6 weeks

ถ้าแพ้กลุ่ม beta-lactam - Vancomycin 30 mg/kg/day แบ่งให้ 2 doses ให้ 6 weeks ต้องให้ร่วมกับ - Gentamicin 3 mg/kg/day วันละ 1 dose ให้ 6 weeks

Prosthetic valve + relatively resistant to penicillin from AHA guideline - Penicillin 24 million U/day แบ่งให้ 4-6 doses ให้ 6 weeks หรือ ceftriaxone 2 g/day วันละ 1 dose ให้ 6 weeks ร่วมกับ gentamicin 3 mg/kg/day วันละ 1 doses ให้ 6 weeks

ถ้าแพ้กลุ่ม beta-lactam - Vancomycin 30 mg/kg/day แบ่งให้ 2 doses ให้ 6 weeks

Prosthetic valve + resistant to penicillin from ESC guideline - เหมือน native valve + resistant to penicillin from ESC guideline แต่ต้องเพิ่มระยะเวลาเป็น 6 weeks ให้เหมือน IE จาก Enterococcus spp. โดยมี 3 สูตร ได้แก่ - Amoxicillin หรือ ampicillin 200 mg/kg/day แบ่งให้ 4-6 doses ให้ 6 weeks ร่วมกับ gentamicin 3 mg/kg/day วันละ 1 dose ให้ 6 weeks - Ampicillin 200 mg/kg/day แบ่งให้ 4-6 doses ให้ 6 weeks ร่วมกับ ceftriaxone 4 g/day แบ่งให้ 2 doses ให้ 6 weeks - Vancomycin 30 mg/kg/day แบ่งให้ 2 doses ให้ 6 weeks ร่วมกับ gentamicin 3 mg/kg/day วันละ 1 dose ให้ 6 weeks

Prosthetic valve + resistant to penicillin from AHA guideline - เหมือน prosthetic valve + relatively resistant to penicillin from AHA guideline - Penicillin 24 million U/day แบ่งให้ 4-6 doses ให้ 6 weeks หรือ ceftriaxone 2 g/day วันละ 1 dose ให้ 6 weeks ร่วมกับ gentamicin 3 mg/kg/day วันละ 1 doses ให้ 6 weeks

Part 2 Staphylococcus spp.

สำหรับเชื้อตัวนี้ แนวทางให้ antibiotic ของ ESC และ AHA มีความแตกต่างกันไม่ค่อยมากเท่าไหร่

ESC 2009 to 2015 NVE - ยกเลิกการใช้ genta 3-5 วันแล้วเพราะมีหลักฐานว่าได้ประโยชน์น้อยกว่าโทษที่เกิดขึ้นคือ renal toxicity นอกจากนี้ ยังมีการให้ TMP-SMX (bactrim) คู่ clinda มาด้วย ซึ่งจะย้ำว่าสูตรนี้ใช้กับ S.aureus เท่านั้น (ตารางของ ESC คลอบคลุม staphylococci ทั้ง coagulase pos and neg) และมีแนะนำเพิ่ม cefazolin or cefotaxime กรณีแพ้ penicillin แบบไม่รุนแรงด้วย เพราะ สำหรับ MSSA ยังไงยา beta-lactam ก็ดีกว่า vanco - ทีนี่กรณี แพ้รุนแรงหรือเป็น MRSA ก็ต้อง vanco ละซึ่ง ESC 2015 ก็ยกเลิก genta เช่นกัน แล้วเพิ่มตัวเลือก bactrim + clinda กับ daptomycin ซึ่งตรงนี้ก้อแสบมากนะครับ เพราะดูในตารางเหมือนว่าจะให้ dapto ตัวเดียวได้เลย แต่ใน text หรือในคำบรรยายใต้ตารางแอบมีบอกว่าต้องให้ dapto คู่กับยาตัวอื่นๆเช่น fosfo or cloxa เพื่อเพิ่มประสิทธิภาพและลดการดื้อยา

PVE - กรณีนี้มี genta นะครับแต่ลด interval การให้ลง จากเดิมแนะนำ q8-12h เป็น q12-24h เชื่อว่าให้ผล synergism ดีกว่า toxicity น้อยกว่า - เพิ่มยาทางเลือกเป็น cefazolin, cefotaxime เหมือนเดิม โดยให้คู่กับ genta and rifam เช่นกัน - rifampicin ESC 2015 ระบุวิธีให้ยาเพิ่มเติมมาว่าให้หลังจาก cloxa, genta 3-5 วัน เพราะว่า ให้เวลายาหลักสองตัวในการเคลียร์เชื้อในเลือดก่อน (planktonic) สัก 3-5 วัน เพราะถ้าให้ไปพร้อมกันสามตัว จะมีผล antagonist กัน (ยา beta-lactam ไปออกฤทธิ์ยับยั้งการสร้าง cell wall จึงดีต่อเชื้อที่กำลังแบ่งตัว แต่พอเจอ rifam ไปออกฤทธิ์ที่ RNA polymerase ยับยั้งการสร้างโปรตีนทำให้เชื้อตายหรือแบ่งตัวช้าลงทำให้ยา betalactam ออกฤทธิ์ไม่เต็มที่) ทีนี้พอเคลียร์เชื้อในเลือดหมด ก็เอา rifam มาช่วยกันซัดเชื้อที่ prosthetic valve ใน biofilm

AHA/IDSA from 2005 to 2015 NVE - มี nafcillin ใช้แทน oxaxillin ได้ - ยกเลิกการให้ร่วมกับ genta 3-5 วันเช่นกัน - เพิ่มยาตัวเลือกสำหรับ MRSA คือ dapto ไม่ได้บอกชัดเจนว่าต้องให้คู่กับตัวอื่นแต่บอกว่า FDA approve เฉพาะ Rt sided IE (Lt sided IE ไม่ approved ถ้าจะใช้ต้อง high dose)

PVE - ไม่เปลี่ยนจาก AHA 2005 ครับ

Native valve + MSSA from ESC guideline - Cloxacillin 12 g/day แบ่งให้ 4-6 doses ให้ 4-6 weeks - ในกรณีที่แพ้ penicillin แบบ non-anaphylactic reaction ให้ cefazolin or cefotaxime 6 g/day แบ่งให้ 3 doses ให้ 6 weeks - เฉพาะ Staphylococcus aureus อาจพิจารณาให้ยาสูตรอื่นทดแทน ได้แก่ cotrimoxazole (sulfamethoxazole 4,800 mg/day + trimethoprim 960 mg/day) แบ่งให้ 4-6 doses ให้เป็น IV form 1 week และ oral form 5 weeks โดยต้องให้ร่วมกับ clindamycin 1800 mg/day แบ่งให้ 3 doses ให้เฉพาะ 1 สัปดาห์แรก Native valve + MSSA from AHA guideline - Cloxacillin 12 g/day แบ่งให้ 4-6 doses ให้ 6 weeks - ในกรณีที่แพ้ penicillin แบบ non-anaphylactic reaction ให้ cefazolin 6 g/day แบ่งให้ 3 doses ให้ 6 weeks - ไม่มี recommendation cefotaxime และ cotrimoxazole + clindamycin Native valve + MRSA or penicillin allergy (anaphylactic reaction) from ESC guideline - Vancomycin 30-60 mg/kg/day แบ่งให้ 2-3 doses ให้ 4-6 weeks หรือ - Daptomycin 10 mg/kg/day ให้วันละ 1 dose ให้ 4-6 weeks - เฉพาะ Staphylococcus aureus อาจพิจารณาให้ยาสูตรอื่นทดแทน ได้แก่ cotrimoxazole (sulfamethoxazole 4,800 mg/day + trimethoprim 960 mg/day) แบ่งให้ 4-6 doses ให้เป็น IV form 1 week และ oral form 5 weeks โดยต้องให้ร่วมกับ clindamycin 1800 mg/day แบ่งให้ 3 doses ให้เฉพาะ 1 สัปดาห์แรก Native valve + MRSA or penicillin allergy (anaphylactic reaction) from AHA guideline - Vancomycin 30 mg/kg/day แบ่งให้ 2-3 doses ให้ 6 weeks หรือ - Daptomycin ≥ 8 mg/kg/day ให้วันละ 1 dose ให้ 6 weeks - ไม่มี recommendation cotrimoxazole + clindamycin Prosthetic valve + MSSA from ESC guideline - Cloxacillin 12 g/day แบ่งให้ 4-6 doses ให้ ≥ 6 weeks ต้องให้ร่วมกับ rifampin 900-1,200 mg/day แบ่งให้ 2-3 doses ให้ ≥ 6 weeks และ gentamicin 3 mg/kg/day แบ่งให้ 1-2 doses ให้เฉพาะ 2 weeks แรก - ในกรณีที่แพ้ penicillin แบบ non-anaphylactic reaction ให้ cefazolin or cefotaxime 6 g/day แบ่งให้ 3 doses ทดแทนการให้ cloxacillin Prosthetic valve + MSSA from AHA guideline - Cloxacillin 12 g/day แบ่งให้ 6 doses ให้ ≥ 6 weeks ต้องให้ร่วมกับ rifampin 900 mg/day แบ่งให้ 3 doses ให้ ≥ 6 weeks และ gentamicin 3 mg/kg/day แบ่งให้ 2-3 doses ให้เฉพาะ 2 weeks แรก - ในกรณีที่แพ้ penicillin แบบ non-anaphylactic reaction ให้ cefazolin 6 g/day แบ่งให้ 3 doses ทดแทนการให้ cloxacillin - ไม่มี recommendation cefotaxime Prosthetic valve + MRSA or penicillin allergy (anaphylactic reaction) from ESC guideline - Vancomycin 30-60 mg/kg/day แบ่งให้ 2-3 doses ให้ ≥ 6 weeks ต้องให้ร่วมกับ rifampin 900-1,200 mg/day แบ่งให้ 2-3 doses ให้ ≥ 6 weeks และ gentamicin 3 mg/kg/day แบ่งให้ 1-2 doses ให้เฉพาะ 2 weeks แรก - ควรเริ่มให้ rifampin หลังจากเริ่มให้ vancomycin ไปแล้ว 3-5 days Prosthetic valve + MRSA or penicillin allergy (anaphylactic reaction) from AHA guideline - Vancomycin 30 mg/kg/day แบ่งให้ 2 doses ให้ ≥ 6 weeks ต้องให้ร่วมกับ rifampin 900 mg/day แบ่งให้ 3 doses ให้ ≥ 6 weeks และ gentamicin 3 mg/kg/day แบ่งให้ 2-3 doses ให้เฉพาะ 2 weeks แรก - ไม่มี recommendation ให้เริ่ม rifampin หลัง vancomycin

Part 3 Enterococcus spp.

แนวทางให้ antibiotic สำหรับเชื้อตัวนี้ค่อนข้างซับซ้อนกว่าเชื้ออื่น เพราะต้องดูว่าเชื้ออะไรเป็น E. faecalis หรือ E. faecium และต้องดูว่า resistant ต้องยากลุ่ม penicillin, aminoglycoside หรือ vancomycin หรือไม่

การรักษาระหว่าง native และ prosthetic valve ไม่ค่อยมีความแตกต่างกัน ยกเว้นระยะเวลาการให้ antibiotic ถ้าเป็น prosthetic valve ให้ 6 weeks ทุกกรณี ส่วน native valve มีบางกรณีที่อาจให้ antibiotic แค่ 4 weeks ได้ ดังจะได้กล่าวต่อไป

Penicillin susceptible + Aminoglycoside susceptible from ESC - Amoxicilin or ampicillin 200 mg/kg/day แบ่งให้ 4-6 doses ให้ 4-6 weeks ต้องให้ร่วมกับ gentamicin 3mg/kg/day ให้วันละ 1 dose ให้ 2-6 weeks - Ampicillin 200 mg/kg/day แบ่งให้ 4-6 doses ให้ 6 weeks ต้องให้ร่วมกับ ceftriaxone 4g/day แบ่งให้ 2 doses ให้ 6 weeks (สูตรนี้ใช้ได้เฉพาะเชื้อ E. faecalis ห้ามใช้กับ E. faecium) Penicillin susceptible + Aminoglycoside susceptible from AHA - Ampicillin 12 g/day แบ่งให้ 6 doses ให้ 4-6 weeks ต้องให้ร่วมกับ gentamicin 3mg/kg/day แบ่งให้ 2-3 doses ให้ 4-6 weeks - Penicillin 18-30 million U/day แบ่งให้ 6 doses ให้ 4-6 weeks ต้องให้ร่วมกับ gentamicin 3mg/kg/day แบ่งให้ 2-3 doses ให้ 4-6 weeks - Ampicillin 12 g/day แบ่งให้ 6 doses ให้ 6 weeks ต้องให้ร่วมกับ ceftriaxone 4g/day แบ่งให้ 2 doses ให้ 6 weeks (ไม่ได้ห้ามใช้ยาสูตรนี้กับ E. faecium) Penicillin susceptible + Aminoglycoside resistant from ESC - Ampicillin 200 mg/kg/day แบ่งให้ 4-6 doses ให้ 6 weeks ต้องให้ร่วมกับ ceftriaxone 4g/day แบ่งให้ 2 doses ให้ 6 weeks (สูตรนี้ใช้ได้เฉพาะเชื้อ E. faecalis ห้ามใช้กับ E. faecium) - ในกรณี gentamicin resistant แต่ streptomycin susceptible ให้เปลี่ยนจาก gentamicin เป็น streptomycin 15 mg/kg/day แบ่งให้ 2 doses Penicillin susceptible + Aminoglycoside resistant from AHA - Ampicillin 12 g/day แบ่งให้ 6 doses ให้ 6 weeks ต้องให้ร่วมกับ ceftriaxone 4g/day แบ่งให้ 2 doses ให้ 6 weeks (ไม่ได้ห้ามใช้ยาสูตรนี้กับ E. faecium) - ในกรณี gentamicin resistant แต่ streptomycin susceptible ให้เปลี่ยนจาก gentamicin เป็น streptomycin 15 mg/kg/day แบ่งให้ 2 doses Penicillin resistant + Aminoglycoside susceptible from ESC - Vancomycin 30 mg/kg/day แบ่งให้ 2 doses ให้ 6 weeks ต้องให้ร่วมกับ gentamicin 3mg/kg/day ให้วันละ 1 dose ให้ 6 weeks Penicillin resistant + Aminoglycoside susceptible from AHA - Vancomycin 30 mg/kg/day แบ่งให้ 2 doses ให้ 6 weeks ต้องให้ร่วมกับ gentamicin 3mg/kg/day แบ่งให้ 3 doses ให้ 6 weeks (สูตรนี้ห้ามใช้กับ E. faecalis) Penicillin, aminoglycoside and vancomycin resistant from ESC - Daptomycin 10 mg/kg/day ให้วันละ 1 dose (ไม่ได้ระบุระยะเวลา) ต้องให้ร่วมกับ ampicillin 200 mg/kg/day แบ่งให้ 4-6 doses - Linezolid 1,200 mg/day แบ่งให้ 2 doses ให้ ≥ 8 weeks - Quinupristin-dalfopristin (ยาอะไรเนี่ย) 7.5 mg/kg/dose ให้วันละ 3 doses ให้ ≥ 8 weeks Penicillin, aminoglycoside and vancomycin resistant from AHA - Daptomycin 10-12 mg/kg/day ให้วันละ 1 dose ให้ > 6 weeks ไม่ต้องให้ร่วมกับ ampicillin - Linezolid 1,200 mg/day แบ่งให้ 2 doses ให้ > 6 weeks - ไม่มี recommendation ให้ใช้ quinupristin-dalfopristin

Enterococci เป็นเชื้อที่มีรายละเอียดมากพอควร จะขอสรุปแบ่งเป็นข้อๆดังนี้นะครับ (รอบนี้ยาวหน่อย อ่านเอาสนุกละกันนะครับ ถือเป็นนิยายเรื่องนึง)

1. เชื้อ Enterococci เป็น Gram positive cocci เป็น hemolysis แบบไหนก็ได้ ส่วนมากจะเป็น gamma (non-hemolysis) และบางทีก็เป็น alpha ได้ ทำให้ห้องแลบบางที่ถ้าไม่ได้มี test ที่สำคัญบางอย่างจะไม่สามารถแยก enterococci ออกจาก viridans streptococci ได้เลย (นี่เป็นอีกสาเหตุหนึ่งที่ทำให้ใน recommendations ในการ Rx ของ viridans streptococci ที่ R to penicillin (MIC > 2) เค้าแนะนำให้ Rx เหมือน enterococci ไปเลย เพราะ viridans strept ส่วนใหญ่มักไม่ดื้อมาก ตัวที่พบบ่อยๆก็คือ E.faecalis, E.faecium

2. Enterococci ยังจัดเป็นเชื้อตัวแสบที่สร้างปัญหาพอสมควรเพราะมัน 'ฆ่า'ได้ยาก โดยปกติ ยากลุ่ม beta-lactams จะมีฤทธิ์เป็น bactericidal เพราะไปยับยั้งการสร้าง cell wall แต่สำหรับ enterococci ยากลุ่มนี้เป็นได้แค่ bacteriostatic เท่านั้น (และที่ควรรู้อีกนิดคือ ยากลุ่ม cephalosporins ถ้าใช้โดดๆไม่มีผลต่อ enterococci นี้ ซึ่งในที่นี้จะไม่นับพวก newer generation cephalosporin ที่ยังไม่เข้าประเทศเรานะครับ) แต่เราสามารถทำให้ออกฤทธิ์เป็น bactericidal ได้โดยใช้ยาที่ออกฤทธิ์ที่ cell wall (beta-lactams eg. Amoxcillin/ampicillin or vancomycin) ร่วมกับ aminoglycosides (AGS eg. gentamicin or streptomycin) ซึ่งจะออกฤทธิ์เสริมกัน (synergistic) กล่าวคือ cell wall active agent ไปเปิดทางให้ AGS ซึ่งออกฤทธิ์ที่ ribosome เข้าไปได้ง่ายขึ้นนั่นเอง ทำให้ใน IE Rx guideline ทั้งสองค่ายมี recommend AGS ตลอดถ้าไม่ดื้อ

3. แต่ไม่ใช่ว่า enterococci ทุก strains จะมาใช้มุข synergist แบบนี้ได้ ถ้าสังเกตในตารางดีๆ (ขอยกตัวอย่างจากใน ESC 2015 นะครับ) จะเห็นว่ามีคำว่า HLAR อยู่ ย่อมาจาก high-level aminoglycoside resistance แปลว่า เมื่อ culture ได้ผลว่าเป็น enterococci แล้วการทดสอบความไวต่อยา ทาง micro lab เค้าจะใช้ยา genta or streptomycin ที่มีความเข้มข้นยามากกว่าปกติ (เช่น ปกติวิธี disk diffusion ยา genta ใช้ 10 mcg แต่กรณีนี้ใช้ถึง 120 mcg) ถ้า 'ไว'แปลว่าสามารถใช้ genta กับ cell wall active agent ได้โดยมีผล synergist แต่ถ้า 'ดื้อ' แปลว่า การ add genta ไม่ได้ผล synergistic effect จึงไม่จำเป็นต้อง add เพราะนอกจากไม่ได้ประโยชน์ยังได้โทษอีก คือ renal or ototoxicity มาแทนแบบนี้เรียกว่ามี HLAR

หมายเหตุ: ในคำบรรยายใต้ตารางจะเขียนว่า high-level to genta (MIC > 500 mg/L) อันนี้คือใช้วิธี broth microdilution ที่เคยกล่าววิธีคร่าวๆไปแล้ว ในเรื่อง viridans strep หัวข้อเกณฑ์ MIC แปลผลเหมือนกัน คือ ถ้าเขื้อขึ้นมาได้แปลว่า ดื้อ. คือมี HLAR = no synergistic effect

4. การมี HLAR ต่อ genta ไม่ได้แปลว่าจะต้องมีต่อ streptomycin ด้วย (กลไกดื้อยาต่างกัน) จึงควรทำ sens ยาต่อ streptomycin ที่ high conc. (300 mcg) เช่นกัน และแปลผลเหมือนกัน

5. จึงเป็นที่มาว่าใน guideline ทั้งสองค่าย จึงมีการแยกให้ดูว่า ดื้อ AGS แบบ high-level ตัวไหนบ้าง โดยเลือก genta ก่อนถ้าดื้อ ก้อไปดู streptomycin ต่อถ้าดื้อแปลว่า เคสนี้ หมดสิทธิ์ ใช้ AGS for synergistic benefit แล้ว

6. การให้ AGS เดิม ทั้ง ESC and AHA แนะนำให้แยกโดสเป็นทุก 8 ชม เพื่อจะได้ synergistic กับ ampicillin/amoxicillin ได้ตลอด แต่ผลไม่ชัดเจนว่าดีกว่าการให้ครั้งเดียว (once daily) ESC 2015 จึงแนะนำเป็นให้ genta ครั้งเดียว (อาจเป็นเพราะมีหลักฐานชัดเจนว่า multiple dose มี renal toxicity มากกว่า once daily dose) แต่ AHA ยังคงเอา q 8 h เหมือนเดิม

7. เอาเรื่อง AGS ต่อให้จบนะครับ ทีนี้ระยะเวลาการให้ genta ของเดิมแนะนำ 4-6 weeks ทั้งสองค่าย (6 wk กรณี prosthetic valve หรือคนไข้มีอาการมากกว่าสามเดือน นอกนั้นให้ 4 wk) ซึ่งผู้ป่วยส่วนมากก็มักทน side effect genta ไม่ถึง 6 wk (บางครั้งคนไข้ทนได้แต่หมอเองทนไม่ได้ ล้อเล่นนะครับ 55) จึงมี expert opinion ว่าให้แค่ 2 wk ก็ได้ มีการศึกษาเทียบการให้ genta 4 wk Vs 2 wk โดยให้คู่กับ ampi ทั้งสอง arm ในแง่ clinical outcomes ไม่ต่างกัน แต่ rates of renal toxicity ของกลุ่มที่ได้ 4 wk สูงกว่าชัดเจน จึงเป็นที่มาว่า ESC 2015 แนะนำ genta 2 wk ได้ถ้าอาการไม่มากและมาเร็ว แต่ AHA ยังไงก็ 4-6 wk

8. กลับมาที่ beta-lactams อีกครั้ง ยาหลักคือ ampicillin/amoxicillin กรณีแพ้ ยาดังกล่าว ก็คงต้องใช้ vancomycin แทน จะ add AGS รึเปล่าก็ดูเรื่อง HLAR หลักการเดียวกัน

9. แต่ถ้าดื้อ ampicillin/amoxi ต้องมาพิจารณาก่อนว่าดื้อด้วยกลไกอะไร E.faecalis เวลาดื้อ penicillin หลักๆมีสองกลไก 9.1 หนึ่งคือสร้าง beta-lactamase กลไกนี้เราให้ห้องแลบช่วยทดสอบให้ได้ (วิธีไหนไม่ลงรายละเอียดนะครับ ไปค้นเอาได้ชื่อ nitrocefin test) ถ้าสร้างจริง เราสามารถ apply ใช้เป็น ampicillin/sulbactam (ซึ่งเป็น beta-lactamase inhibitor) หรือ amoxicillin-clavulanate ได้ 9.2 สองคือ target alteration หมายถึง การเปลี่ยน target ของ beta-lactam ก็คือ PBP ย่อมาจาก penicillin-binding protein เป็น enzyme ที่ใช้ในการสร้าง cell wall ของแบคทีเรียทั่วๆไป มีหลายชนิดเรียกเป็น PBP1,2,3,4,5,... แต่ละตัวมี affinity ต่อการจับกับ beta-lactam ไม่เท่ากัน ถ้า PBP โดนจับด้วยยา Beta-lactams ได้น้อย แสดงถึงการดื้อยา แต่สำหรับ E.faecium เกือบทั้งหมดดื้อยากลุ่ม beta-lactams ด้วยกลไกที่สองนี้

10. ในคำบรรยายใต้ตารางของ ESC 2015 จะมีเขียนว่า PBP5 ดังที่ได้กล่าวแล้วตอนต้นว่า cephalosporin ไม่สามารถใช้ได้กับ enterococci เพราะ ยากลุ่มนี้ (ceftriaxone) ไปจับกับ PBP 2,3 ซึ่งไม่ใช่ PBP หลักที่ใช้ในการสร้าง cell wall ของ enterococci เพราะตัวหลักคือ PBP4,5 ซึ่ง ampicillin/amoxicillin จับได้บางส่วน แต่ถ้าทำให้ยา ampicillin จับกับ PBP5 ได้มากขึ้นโดยการ add ceftriaxone เข้าไปให้จับกับ PBP2,3 จนอิ่มตัวให้หมด Ampicillin จะได้จับกับ PBP4,5 ได้มากขึ้น การมี full saturation of PBP2,3 and partial saturation of PBP5 พอจะใช้จัดการ E.faecalis ได้ จึงเป็นที่มาของ regimen ceftriaxone + ampicillin และต้องรักษา 6 weeks แต่ regimen นี้ใช้ไม่ได้กับ E.faecium ซึ่งต้องการ complete saturation of PBP5 ทำให้ต้องเลี่ยงไปใช้ vanco หรือยากลุ่มอื่นๆ

11. นอกจากนี้ด้วยเหตุผลเดียวกันก็จะมีการใช้ ampicillin + imipenem ได้

12. กรณีแพ้ ampicillin รุนแรงหรือเป็น E.faecalis หรือ E.faecium ที่ใช้ beta-lactams ไม่ได้ ก็ต้องไปใช้ยากลุ่มอื่นๆเช่น daptomycin (combination w other ATB), linezolid, quinopristin/dalfopristin (only E.faecium)

13. ความต่างของ ESC 2009 >> 2015 หลักๆก็เรื่อง 13.1) การให้ gentamicin จาก multiple daily dose เป็น daily dose 13.2) สามารถให้ gentamicin 2 wk ได้ในบางกรณี 13.3) มีการแนะนำ ceftriaxone + ampicillin สำหรับ E.faecalis ทั้งมี HLAR และไม่มี HLAR (เดิมแนะนำเฉพาะกรณีมี HLAR) 13.4) กรณีมี HLAR ถ้าจะใช้ double beta-lactam แนะนำเฉพาะ ceftriaxone + ampicillin และลดระยะเวลาจาก 8 เป็น 6 weeks, คู่อื่นให้ปรึกษา specialist 13.5) มีการแนะนำ daptomycin เข้ามาเพิ่มกรณีดื้อทั้ง beta-lactam and AGS

14. ความต่างของ AHA 2005 >> 2015 หลักๆคือ 14.1) มีการแนะนำ ampicillin + ceftriaxone แต่เน้นว่ากรณีมีปัญหากับการใช้ AGS-containing regimen 14.2) กรณีมี HLAR แนะนำเฉพาะ linezolid, daptomycin และลดระยะเวลาจาก 8 เป็น 6 weeks เช่นกัน, ตัวอื่นๆให้ปรึกษา specialist

Part 4: Surgery

เรื่อง timing และ indication for surgery ใน ESC และ AHA มีความแตกต่างกันอยู่เล็กน้อย คือใน ESC จะแบ่งเป็น emergency, urgency และ elective surgery ในขณะที่ AHA จะระบุไว้เฉพาะ early surgery โดยมี definition ดังนี้ - Emergency surgery: within 24 hr - Urgency surgery: within a few days - Elective surgery: after at least 1-2 weeks of antibiotic therapy - Early surgery: during initial hospitalization and before completion of a full course of antibiotics Indication for surgery of left-sided valve IE (native & prosthetic valve) ส่วนใหญ่ indication ไม่ได้แยก native กับ prosthetic valve นะครับ มีบางข้อเท่านั้นที่ระบุว่าเป็น native หรือ prosthetic valve อย่างใดอย่างหนึ่ง อ่านดีๆนะครับ (ผมใส่ * ไว้)

Emergency surgery - Severe regurgitation, obstruction or fistula causing refractory heart failure or cardiogenic shock (Class I)

Urgent or early surgery - Valve dysfunction with symptoms or signs of heart failure (Class I) - IE caused by fungi or highly resistant organisms (Class I) - IE with complication (heart block, annular or aortic abscess or destructive penetrating lesions (Class I) - Persistent infection (persistent bacteremia or fever > 5-7 days after start appropriate antibiotic therapy) (Class I) - Locally uncontrolled infection (abscess, false aneurysm, fistula, enlarging vegetation) (Class I) - Recurrent emboli and persistent vegetations despite appropriate antibiotic therapy (Class IIa) - Severe valve regurgitation and mobile vegetations > 10 mm (Class IIa) - Aortic or mitral valve IE with isolated very large vegetations (> 30 mm) (Class IIa) - Aortic or mitral native* valve IE with vegetations > 10 mm, associated with severe valve stenosis or regurgitation, and low operative risk (Class IIa) - Mobile vegetations > 10 mm, particularly when involving the AML (Class IIb)

Urgent or elective surgery - Prosthetic* valve IE caused by staphylococci or non-HACEK gram-negative bacteria (Class IIa) สำหรับ right-sided valve IE ทั้ง ESC และ AHA guideline กล่าวไว้ตรงกันว่า ควรหลีกเลี่ยงการ surgery ถ้าเป็นไปได้ เพราะผู้ป่วยส่วนใหญ่เป็น IVDU มีแนวโน้มว่าหลังจากรักษาหายแล้ว ผู้ป่วยกลุ่มนี้จะยังคงเป็น IVDU อยู่ ซึ่งจะมีความเสี่ยงสูงที่จะเกิด device infection อีกประเด็นหนึ่งคือ complication จาก right-sided valve IE มักจะไม่รุนแรงเท่า left-sided valve IE และถ้ามีความจำเป็นต้อง surgery ควรพิจารณาเลือก valve repair แทน valve replacement Indication for surgery of right-sided valve IE (ทั้ง ESC และ AHA ระบุไว้คล้ายๆกัน แต่ AHA ไม่มี class of recommendation) - Organisms difficult to eradicate (e.g. fungi) or bacteremia for > 7 days (e.g. S. aureus, P. aeruginosa) despite adequate antibiotic therapy (Class IIa) - Persistent tricuspid valve vegetations > 20 mm after recurrent pulmonary emboli with or without concomitant right heart failure (Class IIa) - Right heart failure secondary to severe TR with poor response to diuretic therapy (Class IIa)

Part 5. Echocardiogram

Echocardiogram เป็นส่วนสำคัญอันนึงในการวินิจฉัย IE เห็นน้อง Chaisiri พูดถึงเรื่องนี้อยู่ผมขอเพิ่มเติม practical point ในส่วนของการทำ echo ให้

major criteria ของ IE ที่เป็น echocardiographic finding ตาม guidelines ใหม่ของ American และ European ปีล่าสุดอย่างที่น้องอุ๋นบอกได้แก่ - Vegetation - Abscess - Pseudoaneurysm, intracardiac fistula - Valvular perforation or aneurysm - New partial dehiscence of prosthetic valve - New valvular regurgitation ใน ESC guideline เพิ่ม imaging modalities มาอีกได้แก่ CT, PET/CT

การทำ echo ในคนไข้ที่สงสัย IE เป็นปัญหาโลกแตกพอสมควร ไม่ว่าจะเป็น TTE หรือ TEE ในความเห็นของผม การเปรียบเทียบกับ echo เดิมของคนไข้สำคัญมาก

1. Vegetation ให้อธิบายตามนี้ 1.1 texture เป็น homogeneous หรือ heterogeneous ดู echogenicity ใน healed vegetation มักจะเห็น calcification ซึ่ง more echogenic เป็นต้น 1.2 size วัดความยาว ความกว้าง ขนาดของ IE ค่อนข้าง varied 1.3 shape มักจะเป็น amorphous, lobulated หรือ shaggy บ่อยกว่าที่จะเห็นเป็น linear หรือ round shape 1.4 ตำแหน่งมักจะอยู่ atrial side ของ AV valve และ ventricular side ของ aortic valve แต่เอาจริงๆก็สามารถอยู่ได้หมดทุกที่ 1.5 motion ให้บอกว่า dependent หรือ nondependent กับ valve motion, อธิบายลักษณะการเคลื่อนไหวเช่น oscillating, flutter, chaotic movement หรือ มี protrusion/prolapsing เข้าไปใน chamber ใดหรือไม่และเข้าในใน phase ไหน เช่น chaotic movement with diastolic prolapse into the left ventricle เป็นต้น 1.6. อธิบาย adjacent หรือ associated valvular destruction, hemodynamic consequences, perivalvular abscess หรือ prosthetic dehiscence

สิ่งที่คล้ายกับ infective vegetation และต้องคิดถึงไว้เสมอแบ่งตามชนิดของ valve ได้ดังนี้

$$ ถ้าเป็น native valve ให้คิดถึง noninfectious vegetation (verrucous endocarditis, marantic endocarditis), PFE, valvular strands, Lambl's excrescences, MAC with mobile component และ redundanct chordae tendineae

$$ ถ้าเป็น prosthetic valve (แยกด้วย TEE) ให้คิดถึง prosthetic thrombus, prosthetic strands, microcavitation และ subvalvular tissue remnants

verrucous endocarditis (Libman-Sacks) ==> echo findings เหมือน IE ทุกอย่าง ทั้ง echogenicity ขนาด และ ตำแหน่งก็มักจะเป็น atrial side ของ AV valve และ ventricular side ของ aortic valve เหมือน IE แต่ รูปร่างอาจจะดูกลมกลึงกว่า และ มักไม่เห็น associated valvular destruction เท่ากับ infective vegetation

marantic endocarditis (NBTE) ==> echo findings คล้าย IE มาก แต่ถ้าเห็น diffuse thickening ของ cusps หรือ leaflet ในตำแหน่งที่ lesion อยู่ favor NBTE

Lambl's excrescences, valvular strand ==> ต่างจาก IE พอสมควร มักเป็น filiform structure with undulating motion, width < 2 mm, length < 10 mm ตำแหน่งจะอยู่ที่ line ของ leaflet closure, MV > AV แต่ก็มักจะเป็น atrial side ของ AV valve และ ventricular side ของ aortic valve เหมือน IE, ความจริงแล้ว valvular strand กับ excrescences ไม่เหมือนกัน แต่เราแยกจาก echo ไม่ได้ ต้องดูชิ้นเนื้อเท่านั้น

MAC with mobile component ==> มักจะเป็น calcific component แยกได้ค่อนข้างชัดเจนกับ IE แต่ MAC สามารถเกิดร่วมกับ IE ได้ หรืออาจจะเป็น ulcerated MAC with superimposed thrombus

papillary fibroelastoma (PFE) ==> AV > MV ตรงนี้จะตรงข้ามกับ excrescences หรือ strand ส่วนตำแหน่งมักจะเป็น ventricular side ของ AV valve และ aortic side ของ aortic valve (downstream) ตรงนี้จะตรงข้ามกับ IE และ NBTE, echo texture ค่อนข้าง homogeneous, well-demarcated border, fairly mobile และอาจเห็นเป็น central stalk with frond-like extension

2. Abscess/Aneurysm/Fistula สำหรับ paravalvular abscess เห็นเป็น echolucent หรือ echogenic-heterogenous space adjacent to valvular structure พบบ่อยกว่าที่ aortic valve เราต้องมองหา complication อื่นๆด้วย ได้แก่ intracardiac fistula (aorta-ventricle, aorta-atrium) หรือ pseudoaneurysm formation

Chaisiri - Jarvis - Palakorn (ID)

วิเคราะห์ SPRINT, in-depth review (สำหรับสอบบอร์ด)

https://www.facebook.com/notes/1412-cardiology/%E0%B8%A7%E0%B8%B4%E0%B9%80%E0%B8%84%E0%B8%A3%E0%B8%B2%E0%B8%B0%E0%B8%AB%E0%B9%8C-sprint-in-depth-review-%E0%B8%AA%E0%B8%B3%E0%B8%AB%E0%B8%A3%E0%B8%B1%E0%B8%9A%E0%B8%AA%E0%B8%AD%E0%B8%9A%E0%B8%9A%E0%B8%AD%E0%B8%A3%E0%B9%8C%E0%B8%94/484234981783602

SPRINT เป็นการศึกษาที่ได้รับความสนใจทั่วโลกตั้งแต่ปลายปี 2015 ต่อ 2016 เนื่องจากมีการออกแบบการศึกษาที่ดี ทำในกลุ่มประชากรจำนวนมาก และมีการกำหนดเป้าหมายการรักษาความดันโลหิตอย่างชัดเจน และ แตกต่างไปจาก current guideline recommendation

การศึกษานี้ถูกนำเสนออย่างเป็นทางการครั้งแรกในการประชุม AHA Scientific Sessions เมื่อปลายปีที่แล้วที่ Orlando ตีพิมพ์ลงใน NEJM ฉบับวันที่ 26 พฤศจิกายน (NEJM 2015;373:2103-2116) ซึ่งน้อง Chaisiri ได้เขียน debut review ลงเพจไว้อย่างละเอียดในเดือนพฤศจิกายน

คำแนะนำการรักษาความดันโลหิตสูงในปัจจุบัน อายุ < 60 แนะนำ target BP < 140/90 (JNC-8, ESC 2013) อายุ >= 60 แนะนำ target BP < 150/90 (JNC-8) อายุ > 80 แนะนำ target BP = 140 - 150 (ESC 2013) CKD แนะนำ target BP < 140/90 (JNC-8) DM แนะนำ target BP < 140/90 หรือ < 130/80 ในบางรายเช่น ผู้ป่วยอายุน้อย มี albuminuria มี ASCVD risk อื่นร่วมด้วย และสามารถ tolerate การรักษา ได้ (ADA 2016, JNC-8) DM แนะนำ target DBP < 85 mmHg (ESC 2013)

การศึกษาก่อนหน้า JNC-8 ใน general population พบว่าช่วงของ SBP ที่ผู้ป่วยมี CV outcome ที่ดีที่สุดอยู่ที่ 130 - 139 ข้อมูลนี้มากจาก meta-analysis ขนาดใหญ่ที่เชื่อถือได้ (J Hypertens 2014;32:2296-2304) และเป็นที่มาหลักของตัวเลข 140 ใน JNC-8 ไปในทางเดียวกับ ESC guideline ในปี 2013 (<130 ใน JNC-7) ย้อนกลับไปก่อนหน้านั้น clinical trials ในผู้ป่วย Hypertension ตั้งแต่อดีต เราพบว่า SBP < 150 สัมพันธ์กับ MI, stroke และ HF ที่ลดลง แต่ที่เราไม่รู้คือ ต้องลงไปถึงเท่าไหร่? ประกอบกับข้อมูลที่เป็น observational และ retrospective studies หลานการศึกษาแสดงให้เห็น J-curve relationship ในกลุ่มผู้ป่วยที่เป็น stable CAD

สำหรับ elderly population มีสาม clinical trials ที่ออกแบบการศึกษาโดยมี specific BP target และไม่ underpowered เหมือนในการศึกษาอื่นๆ ก็คือ the Systolic Hypertension in the Elderly Program trial, the Systolic Hypertension in Europe trial และ Hypertension in the Very Elderly Trial ซึ่งทั้งสามการศึกษาใช้ target BP < 150 ทั้งหมดและผู้ป่วยได้ cardiovascular benefit เป็นที่มาของตัวเลข < 150 ใน JNC-8

สำหรับ diabetic population มีสองการศึกษาหลักคือ ADVANCE (Lancet 2007;370:829-840, NEJM 2014;371:1392-1406) และ ACCORD (NEJM 2010;362:1575-1585) พบว่ากลุ่มที่ได้รับ intensive BP lowering (target SBP < 120) สามารถลด CV outcome ไ้ด้ 12% เมื่อเทียบกับ standard treatment (target SBP < 140) อย่างที่ทราบกันคือไม่ได้นัยสำคัญทางสถิติ แต่ที่น่าสนใจคือ 95% CI include 27% เหมือนที่ได้จาก SPRINT สาเหตุที่ ACCORD กับ SPRINT ให้ผลออกมาไม่เหมือนกัน มีหลายปัจจัยด้วยกัน เป็นอีกประเด็นที่มีการถกเถียง สรุปก็คือ อย่างแรกจำนวนประชากรใน ACCORD น้อยกว่า SPRINT ครึ่งนึง (4733 vs. 9361) SPRINT ตัดผู้ป่วยเบาหวานออกจากการศึกษา ขณะที่ ACCORD เป็นผู้ป่วยเบาหวานทั้งหมด และปัจจัยในการออกแบบการศึกษาที่ไม่เหมือนกัน มี treatment interactions ใน ACCORD จากการรักษาอื่นนอกเหนือจากการลดความดัน ใน original paper ทีมผู้ศึกษาใช้ factorial design มี second analysis ที่ตีพิมพ์ลงใน Diabetes Care 2014;37:1721-1728 แสดงให้เห็น cardiovascular benefits ของ intensive BP therapy โดยไม่ขึ้นกับ glycemic control อย่างไรก็ตาม ประโยชน์ที่ได้จากการลดความดันโดยตั้งเป้าไปที่ < 120 mmHg

ในผู้ป่วยที่เป็นกับไม่เป็นเบาหวานยังไม่มีหลักฐานที่มีน้ำหนักมากพอในการบอกว่าไม่ต่างกัน ใน ADA 2016 ยังคงใช้ตัวเลข target ที่ < 140 หรือ < 130 ใน selected cases

Systolic Blood Pressure Intervention Trial (SPRINT) เป็นการศึกษาที่ทำในผู้ป่วยความดันโลหิตสูงที่มีอายุเกิน 50 ปี มี clinical หรือ subclinical CV diseases หากไม่มีโรคก็ต้องมีความเสี่ยงอย่างใดอย่างหนึ่งต่อไปนี้ได้แก่ อายุเกิน 75 ปี, CKD (GFR 20 - 59), 10-year CV risk เกิน 15% ตาม Framingham Risk Score นำมา randomized ออกเป็นสองกลุ่ม intensive-treatment group ให้การรักษาโดย target SBP < 120, DBP < 90 ขณะที่ standard-treatment group ให้การรักษาโดย target SBP < 140, DBP < 90 ติดตามปรับการรักษาทุก 3 เดือน ไปเป็นเวลา 3.26 ปีโดยเฉลี่ยหลังจากต้องหยุดการศึกษาก่อนระยะเวลาที่กำหนด

พบว่า primary outcome ได้แก่ composite ของ MI, stroke, CHF และ CV death ในกลุ่มศึกษาเกิดขึ้นน้อยกว่ากลุ่มมาตรฐานอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ 243 (1.65% ต่อปี) เทียบกับ 319 คน (2.19% ต่้อปี) HR = 0.75 (0.64 - 0.89, p<0.001) ในขณะที่ all-cause mortality ซึ่งเป็น secondary outcome เกิดน้อยกว่าเช่นกัน 155 คนเปรียบเทียบกับ 210 คนตลอดระยะเวลาของการศึกษา HR = 0.73 (0.60 - 0.90, p=0.003) การวิเคราะห์ทั้ง primary และ secondary outcome ใช้ intention-to-treat apprach เปรียบเทียบ time-to-first event ด้วย Cox proportional-hazards regression กำหนด two-sided ที่ 5% เห็น seperation ของ primary outcome ที่ 1 ปี แต่ต้องรอสองปีถึงจะเริ่มเห็น all-cause mortality ที่แตกต่างกันของทั้งสองกลุ่ม

สำหรับ renal outcome พบว่าถ้าผู้ป่วยเป็น CKD ตั้งแต่เริ่มเหมือนกัน %GFR decline ไม่ต่างกันและ event rate ถือว่าน้อยมาก แต่ในผู้ป่วยที่ค่าการทำงานของไตเป็นปกติก่อนเข้าการศึกษาพบว่า intensive-treatment group มี GFR delcine เกิน 30% จนลงไปต่ำกว่า 60 สูงกว่ากลุ่มมาตรฐานอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติแต่ก็เกิดด้วย event rate ที่ไม่สูงมากเช่นกัน 1.21% vs. 0.35% ต่อปี HR = 3.49 (2.44 - 5.1, p<0.001)

สองประเด็นที่น่าสนใจหากจะพิจารณา SPRINT มาปรับใช้ใน clinical practice

1. SPRINT เลือกใคร?

exclusion ไม่เอา DM ไม่เอา stroke ไม่เอา pregnancy ไม่เอา proteinuria (24h urine protein > 1 g, albumin > 600 mg) ไม่เอา secondary hypertension ไม่เอา symptomatic HF หรือ LVEF < 35% ไม่เอา poor adherence to therapy จากการประเมินปัจจัยรอบด้านทั้งทางด้าน socioeconomic status และ พฤติกรรมของผู้ป่วย ให้ผู้ป่วยยืน 1 นาทีถ้าวัดค่า SBP < 110 เอาออกเช่นกัน

inclusion เลือกอายุเกิน 50 สุดท้ายได้ อายุเฉลี่ย 68 และ 1 ใน 4 อายุเกิน 75 อาจจะเรียกว่า elderly trial ได้เลย การคัดเลือกคนไข้เข้าการศึกษา หรือ SPRINT Eligibility ค่อนข้างซับซ้อน หลังตัด exclusion จะกำหนด upper limit ของความดัน ช่วงที่เกิน 130 ไปแล้ว ตามจำนวนยาที่ได้รับก่อนหน้านี้ 130 - 180 ไม่เคยได้รับยาหรือได้ยาชนิดเดียว 130 - 170 กินยาไม่เกินสองชนิด 130 - 160 กินยาไม่เกินสามชนิด 130 - 150 กินยาไม่เกินสี่ชนิด โดยหนึ่งในนั้นจะต้องเป็นยาที่ควรได้รับตาม compeling indication เช่น beta-blocker หรือ ACEI/ARB ใน post-MI เป็นต้น ค่า DBP ไม่ถือเป็น inclusion criteria

ดังนั้นคนไข้ใน SPRINT เป็นคนสูงอายุที่ compliance ดีมาก ไม่เป็นเบาหวาน ไม่มี stroke แนวโน้มที่จะเกิด intolerance จากการปรับขนาดยาค่อนข้างน้อย และแทบจะตัด resistant hypertension ออกไปได้ทั้งหมด จาก eligibility criteria ซึ่งไม่ represent คนไข้ในชีวิตจริงมากนัก ถึงแม้ผลการศึกษาออกมา significance as a whole population แต่ไม่สามารถปรับหรือนำมาใช้ได้ (clinical implication) กับผู้ป่วยบางกลุ่มยกตัวอย่างเช่น CAD ที่แม้จะ include อยู่ในการศึกษาแต่มีอยู่ในสัดส่วนที่น้อย (small statistical distribution)

2. SPRINT เปรียบเทียบ outcome จาก"วิธี" ในการรักษา ไม่ได้เปรียบเทียบจาก on-treatment BP

และคนไข้เกินครึ่งของ intensive arm ก็ไม่ได้มี SBP ต่ำกว่า 120 mean SBP 121.4 vs 136.2 mmHg หลังติดตามไปจนครบ median follow up ที่ 3.26 ปี ถ้าจะพิจารณา outcome จากค่าความดัน ซึ่งจริงๆทำไม่ได้นะครับเพราะไม่ได้ออกแบบการศึกษาเอาไว้สำหรับค่านี้ จะเห็นว่า จริงๆแล้วมันดูเหมือน < 130 (ไม่ใช่ < 120) กับ < 140 mmHg

"วิธี"ในการรักษาที่ได้ outcome ดีกว่าจาก SPRINT เริ่ม randomized ผู้ป่วยใน initial visit ต้องได้รับยาอย่างน้อย 2 ตัว ยกเว้นถ้าอายุเกิน 75 ปี อนุญาตให้เริ่มที่ 1 ตัว ทีมวิจัยใช้คำว่า encourage แต่ไม่ได้ mandate ให้เลือก first-line เป็น thiazide-type diuretic โดย chlorthalidone แนะนำเป็นตัวเลือกแรก ตัวต่อไปเป็น ACEI/ARB ไม่ได้บังคับเช่นกัน แต่ Takeda บริจาค azilsartan (Edarbi) กับ fixed dose combination ของ azilsartan กับ chlorthalidone ให้ใช้ฟรี ตัวต่อมาคือ CCB ซึ่งแนะนำให้เลือกเป็น amlodipine follow up ทุก 3 เดือน ถ้า SBP เฉลี่ยจากการวัดสามครั้งในคลีนิกเกิน 120 จะเพิ่มขนาดหรือชนิดของยาแล้วแต่ดุลพินิจของแพทย์ผู้ทำการรักษา แต่จะต้อง เลื่อนการ follow up มาเป็น 1 เดือน จนกว่า SBP จะน้อยกว่า 120 สำหรับ DBP แม้ไม่อยู่ใน inclusion criteria แต่การรักษาทำเหมือนกับ SBP แต่ใช้ตัวเลข cut off ในการปรับการรักษาที่ >= 100 หรือ >= 90 x 2 visits จำนวนยาที่ใช้ให้ได้มากที่สุดคือ 4 ตัว ถ้า 4 ตัวแล้วยังไม่เข้า target ต้องส่งเรื่องมาให้ทีมผู้วิจัยก่อนจะพิจารณาใช้ยาตัวที่ 5

"วิธี"ในการรักษาแบบมาตรฐาน ทำเหมือนกัน ต่างตรงตัวเลขที่ใช้ SBP >= 160 หรือ >= 140 x 2 visits DBP >= 100 หรือ >= 90 x 2 visits และหาก SBP < 130 หรือ < 135 x 2 visits จะนัดทุกเดือนเช่นกันแต่ต้องทำการ step down ปรับยาลงดึงยาออก เพื่อไม่ให้ SBP ต่ำไปกว่า 130

ใน practice จริงๆของเราคงเป็นเรื่องยากที่จะทำให้ได้ขนาดใน protocol ของ SPRINT ซึ่งถือว่าเป็น intensive strategy ทั้งในกลุ่มที่เป็น intensive และ standard treatment

น่าเสียดายอยู่นิดนึงที่ untreated population ที่มี SBP อยู่ในช่วง 130 - 139 มีในปริมาณน้อยมากใน SPRINT ไม่สามารถ imply ได้ว่า population กลุ่มนี้จะได้ benefit ตามผลการศึกษารวม ถึอเป็นข้อถกเถียงกันต่อไป กับความเชื่อที่ว่า RAAS blockade สามารถ delay progression ในการเกิด hypertension เหมือนอย่างที่ trial ก่อนหน้าเช่น TROPHY ที่มี power ไม่เพียงพอในการบอกความแตกต่างของ endpoint reduction

Wipat - 1412

Sensitivity Analysis คืออะไร?

Sensitivity Analysis คืออะไร?

https://www.facebook.com/permalink.php?story_fbid=523466284527138&id=371793389694429

เรามักจะได้ยินคำนี้บ่อยๆเวลาอ่านการศึกษาที่เป็น meta-analysis หลายคนอาจจะเกิดความสงสัยว่ามันคืออะไร บทความนี้น่าจะเป็นประโยชน์กับน้องๆเรซิเดนท์และเฟลโล่ที่ต้องอ่านวารสารทางการแพทย์บ่อยๆ หรือ เอาไว้ใช้ในการตอบสอบ oral

sensitivity analysis เป็นการวิเคราะห์ความหนักแน่นหรือความเสถียรของผลการศึกษาที่ได้จาก meta-analysis นั่นเอง โดยทดสอบเปลี่ยนแปลงอะไรบางอย่างภายในการศึกษาและทำการวิเคราะห์หรือทำ meta-analysis ใหม่ ถ้าผลที่ได้ยังคงไปในทางเดียวกันก็จะเป็นการช่วยยืนยันผลการศึกษาที่ได้ว่ามี generalizibility หรือมีความหนักแน่น (robust) ของผลการศึกษามากขึ้น

การเปลี่ยนแปลงบางอย่างที่ว่าได้แก่

1. เปลี่ยนกลุ่มหรือชนิดของผู้ป่วยออกไปแล้วทำการวิเคราะห์ใหม่ หรือ แบ่งมาวิเคราะห์เฉพาะบางกลุ่มการศึกษาที่เราสนใจ หรือ ตั้งสมมุติฐานไว้ว่าน่าจะมีความแตกต่าง

2. รวมหรือตัดงานวิจัยบางเรื่องหรือบางการศึกษาออกไป ยกตัวอย่างเช่น เอาการศึกษาขนาดเล็กที่สงสัยว่าอาจจะมี small study effect ทิ้งไปให้หมด หรือ ตัดการศึกษาที่คืดว่าทำให้เกิด reporting หรือ publication bias และทำ meta-analysis ใหม่อีกครั้งเป็นต้น

3. ใช้แบบจำลองในการคำนวณค่า pooled HR ที่แตกต่างออกไป เช่น เดิมใช้ fixed effect model เนื่องจากเชื่อว่าไม่มี Heterogeneity ระหว่างการศึกษา แต่ไม่มั่นใจว่า Test of Heterogeneity มี power เพียงพอหรือไม่ในการ reject null ลองมาคำนวณแบบ random effects model ดูบ้าง ถ้าผลที่ได้ยังไปด้วยกัน ก็มีความเชื่อมั่นในผลการศึกษาครั้งแรกมากขึ้น

ผมขอยก meta-analysis ขนาดใหญ่ของ Digoxin ที่ตีพิมพ์เมื่อปีที่แล้วใน European Heart Journal มาเป็นตัวอย่างให้ดูการทำ sensitivity analysis ง่ายๆนะครับ

systematic review ฉบับนี้คัดเลือก 19 การศึกษาที่มีการใช้ Digoxin และมี outcome เป็นอัตราตายรวม หรือ all-cause mortality ประชากรมีทั้งกลุ่มที่เป็น AF และ CHF ปะปนกัน บางการศึกษาควบคุมว่าเป็น AF แต่จะมีหรือไม่มี CHF ก็ได้ บางการศึกษากำหนดว่าเป็น CHF แต่อาจจะเป็น sinus หรือ AF ก็ได้ แต่จะมีอยู่สามการศึกษาที่แบ่งวิเคราะห์ AF กับ CHF แยกกันตั้งแต่แรก และมีอีกหกการศึกษาที่มีการระบุขนาดของ digoxin ที่ใช้รวมถึงมีรายงานแสดง plasma level ของ digoxin

รูปที่ 1 ที่เป็น Forest Plot ขนาดใหญ่ แสดงให้เห็นการทำ meta-analysis ทั้ง 19 การศึกษาโดยรวม และแบ่งย่อยเป็นสองกลุ่ม คือ CHF กับ AF ตามที่กล่าวไปข้างต้น ทุกครั้งที่ appraise meta-analysis เราต้องประเมิน Heterogeneity ระหว่างการศึกษาทุกครั้ง โดยอาจใช้วิธีทางสถิติโดยตรง หรือ ใช้ Funnel plot ในการศึกษานี้ใช้ทั้งสองวิธี แต่ผมไม่ได้เอา Funnel plot มาให้ดูนะครับ

Test of Heterogeneity ใช้ Cochran's Q กับ I2 สำหรับ Q ได้ p < 0.001 มาจาก χ2 distribution จึงมีความเชื่อมั่นมากพอที่จะ reject null hypothesis ที่กำหนดว่าการศึกษาทั้งหมด "ไม่มี" Heterogeneity ระหว่างกัน เมื่อ reject ได้ก็แปลว่า "มี" Heterogeneity ระหว่างการศึกษานั่นเอง ค่า I2 = 85.7% ซึ่งเป็น quantitative test ของ Heterogeneity บ่งชี้ว่ามี Heterogeneity สูงมาก ดังนั้นการคำนวณค่า pooled HR จึงจำเป็นต้องใช้ random effect model ซึ่งให้ความสำคัญกับทุกการศึกษาไม่ว่าจะเป็นการศึกษาขนาดเล็กและใหญ่โดยอยู่บนพื้นฐานว่า treatment effect จากแต่ละการศึกษาไม่ได้เท่ากัน ผลออกมา overall HR = 1.21 (1.07 - 1.38), p < 0.01 เห็นเป็นข้าวหลามตัดสีดำในรูป และ ไปด้วยกันกับ pooled HR ของกลุ่มที่เป็น CHF และ AF เห็นเป็นข้าวหลามตัดสีเขียวในรูป

รูปที่ 2 เป็น sensitivity analysis อันแรก ใช้กระบวนการทางสถิติเหมือนเดิมทั้งหมด แต่ลองมาวิเคราะห์เฉพาะ 3 จาก 19 การศึกษาที่มีการแบ่งวิเคราะห์ผลแยกกลุ่ม CHF และ AF มาตั้งแต่ต้นทางหรือในการศึกษาต้นฉบับ ผลออกมาปรากฎว่า pooled HR sig เฉพาะในกลุ่มที่เป็น AF แต่ไม่ sig ในกลุ่มที่เป็น HF

รูปที่ 3 sensitivity analysis อันสุดท้าย ใช้กระบวนการทางสถิติเหมือนเดิมทั้งหมด แต่ลองมาวิเคราะห์เฉพาะ 6 จาก 19 การศึกษาที่มีการระบุขนาดและระดับยา digoxin ในเลือด ผลออกมาปรากฎว่าไม่ sig นะครับ HR = 1.26 (0.91 -1.74), p = 0.16

จะเห็นว่า sensitivity analysis ทำให้เรามอง meta-analysis ได้มีมิติมากขึ้น จาก overall HR ดูเหมือนว่าใช้ digoxin จะตายมากขึ้นแต่เมื่อมาวิเคราะห์เฉพาะการศึกษาที่แบ่งการวิเคราะห์แยกกลุ่มตั้งแต่แรก กลับพบว่า CHF ไม่ได้ตายมากขึ้น มีเพียงกลุ่มคนไข้ที่เป็น AF ที่ได้ผลไปในทางเดียวกับ overall analysis และ sensitivity analysis สุดท้ายให้ข้อมูลที่สำคัญมาก นั่นคือถ้าหากควบคุมขนาด digoxin หรือ ติดตามระดับยาใกล้ชิดในบางราย คนไข้ที่ใช้ digoxin ก็อาจจะไม่ได้ตายมากขึ้นก็ได้เป็นต้น

ยาวไปหน่อยขอโทษด้วยนะครับ

Wipat

วิธีอ่าน box-and-whisker plot

วิธีอ่าน box-and-whisker plot

https://www.facebook.com/371793389694429/photos/a.371873473019754.1073741828.371793389694429/490404274500006/?type=3&comment_id=490525831154517&comment_tracking=%7B%22tn%22%3A%22R%22%7D

เช้าวันหยุดแบบนี้ ผมมีเทคนิกง่ายๆมาแนะนำ แต่ช่วยเพิ่มสกิลการอ่านเปเปอร์ขึ้นไปอีกขั้นนึง ... เคยมีการเปิดเผยข้อมูลที่ทำกันอย่างลับๆ รู้กันเฉพาะวงใน เปรียบเทียบความสวยของแพทย์ประจำบ้านอายุรศาสตร์หญิง ระหว่าง 5 สถาบัน ศิริราช จุฬา รามา เชียงใหม่ และ ขอนแก่น (สมมุติว่าความสวยวัดออกมาเป็นตัวเลขได้นะครับ) ในกรณีนี้เชื่อมั๊ยครับ ค่า mean หรือ sd ไม่ใช่สิ่งที่หมอหนุ่มๆอยากรู้เลย สิ่งที่หนุ่มๆต้องการคือ box-and-whisker plot เท่านั้น เพราะอะไร?

จำไว้เลยนะครับ เวลาอ่านเปเปอร์ แล้วเห็นกราฟหน้าตาแบบในรูปนี้ สิ่งที่ผู้เขียนต้องการจะสื่อออกมาคือลักษณะการกระจายตัวของข้อมูลดิบเปรียบเทียบกันในแต่ละกลุ่ม และทำให้เราสามารถเห็นรายละเอียดที่ส่วนหางของข้อมูลหรือที่เรียกว่า outlier ได้ด้วย

(1) รูปสี่เหลี่ยมที่เห็นเราเรียกว่า 'box' นะครับ ความกว้างของ box เป็น arbitrary คือกว้างเท่าไหร่ก็ได้แล้วแต่คนเขียนกำหนดไม่ได้สื่อถึงตัวเลขหรือค่าอะไรทั้งสิ้น แต่ความสูงต่างหากที่สำคัญ ขอบล่างของ box คือ lower quartile (Q1) ขอบบนของ box คือ upper quartile (Q3) เส้นคั่นกลางที่มักจะไม่ได้อยู่ตรงกลางของ box คือ ค่ามัธยฐาน หรือ median (Q2) แปลว่า box แสดงให้เราเห็นว่า ครึ่งหนึ่ง ของ sample data ตกอยู่ในนี้!! ความสูงของ box เราเรียกว่า interquartile range หรือ Q3 - Q1 ถ้า box เตี้ยแปลว่ามีความแตกต่างกันของข้อมูลค่อนข้างน้อยของประชากรครึ่งนึงที่อยู่ตรงกลาง

(2) box จะไม่ sensitive ต่อ outlier เหมือนกับค่า mean ต่อให้มีค่าที่ฉีกออกจากกลุ่มมากๆ ก็จะไม่กระทบกระเทือน box มากนัก box จะ preserve center และ spread ของ sample data อย่างแท้จริง

(3) จากโจทย์ตัวอย่าง เราจะเห็นว่า เรซิเดนท์เมดของรามา มีตำแหน่งของ box ที่สูงกว่าสถาบันอื่นอย่างชัดเจน ขณะที่ศิริราชมีตำแหน่งของ box ต่ำที่สุด และความสูงของ box ก็เตี้ยมากด้วย นั่นแสดงให้เห็นว่า เรซิเดนท์เมดของศิริราชความน่ารักไม่ค่อยต่างกันมากนักและมักจะไปบีบอัดกันอยู่ข้างล่าง อันนี้เราเอ่านตามเนื้อผ้านะครับ เอาแค่ box ก่อน ค่อยๆอ่านไปช้าๆทีละขั้น

(4) เส้นแนวดิ่งที่ลากต่อขึ้นไปและลงมาจาก box เราเรียกว่า 'whisker' สังเกตดีๆนะครับ ถ้าเราอ่านเปเปอร์ที่มีกราฟพวกนี้บ่อยๆ เราจะเห็นว่าบางทีความยาวของเส้นบนล่างเท่ากัน บางทีไม่เท่ากัน อย่างในโจทย์ตัวอย่างก็ไม่เท่ากัน ถูกมั๊ยครับ การเขียน whisker มีสองแบบ แบบแรก เราใช้ maximum กับ minimum ของข้อมูลเป็น upper และ lower whisker แบบนี้นิยมมากเรียกว่า spear style แบบที่สองเราใช้ค่า 1.5 เท่าของ interquartile range (IQR) ต่อออกจาก median ไปแทน แบบนี้จะทำให้ความยาวเส้นบนล่างเท่ากัน เรียกว่า Tukey style

(5) ทำไมต้องใช้ 1.5 เท่าของ IQR? เพราะถ้าหากข้อมูลอันนั้นมีการกระจายความถี่เป็นแบบ normal distribution ค่า 1.5 x IQR จะอยู่ที่ประมาณ 2.7 s.d. ตัว whisker จะคลุม 99.3% ของข้อมูล เป็นที่มาของการใช้ Tukey style นั่นเอง แต่ยากมากนะครับที่การศึกษาในเปเปอร์จะมีข้อมูลที่เป็น normal distribution ดังนั้นในงานวิจัยที่เราอ่านเกือบทั้งหมดเราจึงเห็นเป็น spear type คือ whisker บนล่างไม่เท่ากัน

(6) ส่วนที่อยู่สูงและต่ำกว่า whisker เราเรียกว่า outlier ช่วยทำให้เราเห็นรายละเอียดที่ tail ได้มากขึ้น จะเห็นว่า outlier ที่โดดไปสูงที่สุดคือ เรซิเดนท์เมดจุฬา เรซิเดนท์คนนี้อาจจะดึง mean ให้จุฬาได้ แต่ทำอะไร box and whisker ไม่ได้ ถูกมั๊ยครับ จะสวยแค่ไหนก็เป็นได้แค่ outlier ไม่มากระทบกับประชากรส่วนใหญ่

(7) ถ้าเป็น spear type จะตัด outlier ที่ 1.5 x IQR เรียกว่า upper และ lower fence ซึ่งไม่แสดงให้เห็นในกราฟ เป็นค่ามาตรฐานที่เราใช้กัน บางตำราจะกำหนด far upper และ far lower fence ที่ 3 x IQR และเรียก ข้อมูลเหล่านั้นว่า far outlier หรือ extreme

(8) outlier ยังช่วยบอกการกระจายของข้อมูล ถ้าเป็น normal distribution ค่า outlier บนล่างจะพอๆกัน ยกตัวอย่างเช่น เรซิเดนท์เมดของ ขอนแก่น และ เชียงใหม่ แต่ถ้า outlier ไปกระจุกอยู่ข้างใดข้างหนึ่ง แปลว่าไม่ใช่ normal distribution แล้ว ถ้าหาก outlier ไปอยู่ด้านบนเป็นส่วนใหญ่ แปลว่า เบ้ขวา (skew to the right) ครับ ข้อมูลส่วนใหญ่จะอยู่ด้านซ้ายหรือส่วนต่ำ เช่นข้อมูลของ เรซิเดนท์เมด จุฬา ศิริราช รามา เป็นต้น แต่ถ้า outlier ไปอยู่ด้านล่าง แปลว่า เบ้ซ้าย (skew to the left)

วิธีจำง่ายๆ outlier ไปอยู่ด้านไหน skew ด้านนั้น นี่เป็นเหตุผลที่นักสถิติบางคนชอบ box and whisker ที่วางตัวในแนวนอน เพราะมันเทียบกับกราฟการแจกแจงข้อมูลได้เลยตรงๆ

(9) ข้อสุดท้าย แถมให้นิดนึง บางคนอ่านเปเปอร์เยอะมาก อาจจะเคยเห็น box plot ที่มันมีรอยคอด หรือ notch แคบเข้ามาหา median ไม่ต้องตกใจ ความกว้างของรอยคอดอันนั้นคือ 95% CI ของ median ซึ่งได้จากการคำนวณนะครับ สูตรไม่ต้องจำ เอาแค่รู้ว่าใช้ค่าอะไรมาคำนวณก็พอ

m +/- 1.58 x IQR/square root n

1412