การอ่าน Non-Inferiority trial

Non-Inferiority trial คืออะไร?

บทความดีๆ จาก 1412 cardiology เพจทางวิชาการที่ดีที่สุด 

https://www.facebook.com/371793389694429/photos/a.371873473019754.1073741828.371793389694429/523646851175748/?type=3

ผมคิดว่าฤดูกาลหน้าลิเวอร์พูลไม่ได้ขี้เหร่ไปกว่าแมนยูไนเต็ด ถ้าพูดเป็นภาษาสถิติก็คือ Liverpool is non-inferior to Manchester United

แฟนปีศาจแดงก็ต้องถามว่าแล้วเท่าไหร่ถึงเรียก ไม่ขี้เหร่กว่า? แข่งกันเสมอ หรือ แพ้ไม่เกินกี่ลูก ถึงเรียกว่าไม่ขี่เหร่ แฟนลิเวอร์พูลบอกว่า ถ้าแพ้ไม่เกิน 2 ลูก ถือว่าไม่ขี้เหร่กว่าละกัน

"แพ้ไม่เกิน 2 ลูก" คือ non-inferiority margin

เปิดฤดูกาลมาสมมุติแข่งกันไป 4 นัด
ลิเวอร์พูล เสมอ 1 แพ้ 3 ด้วยสกอร์ 1-1, 0-1, 2-1, 3-2

แฟนลิเวอร์พูลบอกว่า เห็นมั๊ยไม่ขี้เหร่กว่า เพราะไม่มีนัดไหนแพ้เกินสองลูก แฟนปีศาจแดงบอกว่า ยัง ยังแข่งกันน้อยเกินไป ต้องเจอกันมากกว่านี้ แข่งกันมากครั้งกว่านี้ ถึงจะบอกได้ แข่งแค่ 4 นัดไม่พอ เพราะอาจจะเป็น "sampling error" แต่ถ้าแฟนหงส์กล้าให้ margin มากกว่านี้เช่น "แพ้ไม่เกิน 5 ลูก" ยอมก็ได้ แข่ง 4 นัดพอ ถือว่าไม่ขี้เหร่กว่าก็ได้

ถ้าไร้ศักดิ์ศรีขนาดใช้ margin ถึง 5 ลูก แข่ง 4 นัดพอก็ได้ครับ เพราะแข่งต่อไปอีกลิเวอร์พูลก็ไม่น่าแพ้เกิน 5 ลูก ดังนั้นสรุปให้เลยก็ได้ว่าลิเวอร์พูลไม่ขี้เหร่กว่าแมนยูไนเต็ด จากการแข่งแค่ 4 นัด แต่จะ falsely conclude รึเปล่าเป็นอีกเรื่องนึง เนื่องจาก margin ถือว่ากว้างเกินไป

แฟนลิเวอร์พูลบอก โอเคถ้างั้น ใช้ margin แพ้ไม่เกิน 2 ลูกเหมือนเดิม ถ้างั้นต้องแข่งกันไปอีกกี่นัดดีหล่ะถึงจะสรุปได้ แฟนแมนยูไนเต็ดบอกว่า อีกกี่นัด ขึ้นอยู่กับ สถิติทีมคุณในฤดูกาลก่อนด้วย ว่าดีกี่มากน้อย ถ้าสถิติห่วยมาก ขนาดเจอทีมท้ายตารางยังแพ้ ก็คงต้องแข่งกันหลายครั้งหน่อย เราถึงจะมั่นใจว่าคุณจะไม่แพ้เราเกินสองลูกจริงๆ

นั่นคือที่มาของ N ใน non-inferiority trial

Sample Size หรือ N ใน non-inferiority trial ขึ้นกับสองปัจจัยหลัก หนึ่งคือ margin อย่างที่ยกตัวอย่างไปครับ margin ยิ่งกว้าง N ไม่ต้องเยอะ กลับกันถ้า margin แคบ N จำเป็นต้องเยอะพอ ปัจจัยที่สองคือ expected event rate ในกลุ่มควบคุม (หมายเหตุ: ในการทำ non-inferiority trial กลุ่มควบคุมจะไม่ใช่ placebo แต่เป็นกลุ่มยาที่เคยเอาชนะ placebo ได้มาก่อน จึงเป็นที่มาของคำว่า "active control") ค่า expected event rate เรานำมาจากข้อมูลการศึกษาเก่าๆของ ยาเหล่านั้นสมัยที่เคยเทียบกับ placebo ถ้าคาดการณ์ว่า event rate สูง N ไม่ต้องเยอะมาก แต่ถ้า event rate ต่ำ N ต้องมหาศาล จึงเป็นเหตุผลที่ทำให้การทำการศึกษาใน low risk population จำเป็นต้องหาวิธีลด N โดยการเลือก composite outcome แทนที่จะเป็น outcome เดี่ยว, ใช้เทคนิคที่เรียกว่า event-driven หรือ เลือก margin ให้กว้างขึ้นกว่าที่ควรจะเป็น เพื่อจะได้ใช้ N ไม่เยอะมาก ทั้งสองประเด็นนี้เป็นส่วนที่เราต้องมองหาเสมอในการ appraise NI study

ในสมัยก่อน การศึกษายาใหม่จะเอามาเทียบกับ placbeo ต้องหาหลักฐานมาปฎิเสธ null hypothesis ที่ว่า "มันไม่ต่างกัน" ให้ได้ ถ้าหาหลักฐานมาปฏิเสธได้ ก็จะสรุปได้ว่า ยาใหม่ดีกว่ายาเก่า และ มักจะมาพร้อมกับข้อมูลเรื่องของ dose-response relationship อย่างที่เราเห็นกันจนชินตาในการศึกษาเก่าๆช่วงก่อนปี 1990 ทั้งหมดนี้เรียกว่า "superiority trial"

มีการศึกษาอีกชนิดหนึ่งที่นิยมทำในการเอายา generic มาเทียบกับยาต้นฉบับ ว่า "ไม่ได้ต่างกันนะ" ในกรณีนี้ต้องหาหลักฐานมาปฎิเสธ null hypothesis ที่ตั้งไว้ว่า "ยาทั้งสองตัวต่างกันเกินขอบเขตหนึ่งในทั้งสองทิศทาง (equivalence margin)" ถ้าหาหลักฐานมาปฏิเสธได้ ก็จะสรุปได้ว่า ยา generic ไม่ต่างจากยาต้นฉบับมากไปกว่า equivalence margin เรียกการศึกษาแบบนี้ว่า "equivalence trial"

แต่ในปัจจุบัน ยาใหม่ต่างๆ ยกตัวอย่างเช่น NOAC ต้องมาเทียบกับยาเดิมอย่าง Warfarin ไม่สามารถเอาไปเทียบกับ placebo ได้อีกต่อไป เพราะไม่ผ่านคณะกรรมการจริยธรรมแน่นอน คนไข้ในกลุ่ม placebo ทิ้งให้เค้าไม่ได้ anticoagulant ได้อย่างไรกัน จึงเป็นที่มาของการศึกษาในลักษณะที่พยายามจะบอกว่า ยาใหม่ไม่ได้ขี้เหร่ไปกว่ายาเก่า โดยการกำหนด margin ของความขี้เหร่ที่ยอมรับได้ขึ้นมา เรียกการศึกษาแบบนี้ว่า "non-inferiority trial" นั่นเอง

ข้อควรรู้เกี่ยวกับ non-inferiority margin

margin มักจะถูกกำหนดโดยข้อมูลของยาเทียบกับ control ใน meta-analysis ก่อนหน้า โดยนิยมใช้ 50% ของ lower boundary 95% CI ของยาเมื่อเทียบกับ placbeo เพื่อที่จะรักษาความเหนือกว่า placebo เอาไว้ คืออย่างน้อยที่สุด margin นี้ควรจะต้องดีกว่า placebo เพราะใน non-inferiority trial เราไม่ได้เอา placebo มาด้วย ตัวอย่างที่เห็นได้ชัดเจนจากการคำนวณ margin แบบนี้คือการศึกษา RE-LY

การคำนวณ margin ได้มาจากสองวิธี อันที่หนึ่งคือ absolute risk difference (ARD) อีกอันหนึ่งคือ relative risk (RR) แบบแรกมีข้อเสียที่ต้องระวังคือ ถ้า event rate ที่เกิดในกลุ่ม active control น้อยกว่าที่คาดการณ์ไว้หรือที่เอาไปใช้คำนวณ N อาจทำให้เราสรุปผิดว่า non-inferior ซึ่งแท้ที่จริงแล้วไม่ใช่, margin แบบนี้เรียกว่า "liberal margin" หรือ เป็น margin ที่มีความหละหลวมเกินไป ในเหตุการณ์เดียวกันหากเรา set margin ด้วย RR ถ้า event rate เกิดน้อยกว่าที่คาด ค่า RR จริงในการศึกษาจะเฟ้อทันที หรือเกิด inflation ทำให้ margin ที่ตั้งไว้ด้วย RR ยังสามารถคงความเข้มงวดเอาไว้ได้ ไม่ falsely conclude non-inferiority เราเรียก margin แบบนี้ว่า "conservative margin"

ในการศึกษาเพื่อขออนุมัติยาจาก US FDA หรือ EMA ค่า margin จะถูกกำหนดใน approval process ไว้ที่ 1.3 ถ้ามีความจำเป็นต้องขยับ margin ไปเกินกว่านั้น (แต่ห้ามเกิน 1.8) ต้องเขียนระบุเหตุผลมาอย่างชัดเจนพร้อมกับการโดนบังคับให้ทำ post-marketing trial หลังได้รับอนุมัติอีกครั้ง

การแปลผล non-inferiority (ดูรูปประกอบนะครับ)

1. ถ้า mean และ upper bound ต่ำกว่า margin ง่ายมาก คือ "inferior" ไม่สามารถ reject null hypothesis ได้

2. ถ้า mean และ lower bound พ้น margin ทั้งหมด ง่ายมาก คือ "non-inferior" เราสามารถ reject null hypothesis สำเร็จ

3. สืบเนื่องจากข้อ 2 ถ้า lower bound พ้นเส้นกลางไปได้อีก คืออันบนสุดในรูป สามารถบอก superiority ได้ด้วยนอกเหนือจาก non-inferior ในการศึกษาต่างๆมักจะเขียนเอาไว้ว่า นอกจาก meet non-inferiority ยังพ้น superiority margin อีกด้วย แต่การแปลผล superiority จะไม่แม่นยำเท่ากับการศึกษาแบบ superiority trial

4. กรณีปัญหาคือ mean พ้น margin แต่ upper พ้นเส้นกลางและ lower ดันต่ำกว่า margin เราจะสรุปอะไรไม่ได้เลย เรียกว่า "inconclusive"

5. กรณีพิเศษบางอย่างที่ทีมผู้วิจัยมักจะหลีกเลี่ยง เพราะการแปลผลแบบนี้ ไม่ค่อยได้ประโยชน์ คือ mean พ้น margin แต่ต่ำกว่าเส้นกลาง ทั้ง upper และ lower ตกอยู่ระหว่างเส้นกลางกับ margin ดูได้จากกราฟอันที่สองจากด้านล่าง มีทั้ง "non-inferior และ inferior" ในคราวเดียวกัน เราพบได้ในกรณีที่ sample size ใหญ่มากๆ และไป set margin กว้างเกินไป

.
.

ในโพสท์เทคนิคการอ่าน journal ของพวกเราแอดมินทั้งห้าคน ผมเขียนส่วนที่เป็นความแตกต่างของ superiority, equivalence และ non-inferiority trial อาจารย์ Lancelot เคยขอให้ผมมาเขียนขยายความเรื่องนี้สอนน้องๆเรซิเดนท์กับเฟลโล่ใหม่ จะได้อ่าน journal ได้ดีและเข้าใจมันมากขึ้น ต้องขอโทษอาจารย์ด้วยนะครับที่มาเขียนช้าไป ไม่รู้ว่าอาจารย์จะเอามาลงในเพจเมื่อไหร่แต่หวังว่าบทความนี้จะเป็นประโยชน์กับน้องๆทุกคนครับ

Wipat