SPRINT เป็นการศึกษาที่ได้รับความสนใจทั่วโลกตั้งแต่ปลายปี 2015 ต่อ 2016 เนื่องจากมีการออกแบบการศึกษาที่ดี ทำในกลุ่มประชากรจำนวนมาก และมีการกำหนดเป้าหมายการรักษาความดันโลหิตอย่างชัดเจน และ แตกต่างไปจาก current guideline recommendation
การศึกษานี้ถูกนำเสนออย่างเป็นทางการครั้งแรกในการประชุม AHA Scientific Sessions เมื่อปลายปีที่แล้วที่ Orlando ตีพิมพ์ลงใน NEJM ฉบับวันที่ 26 พฤศจิกายน (NEJM 2015;373:2103-2116) ซึ่งน้อง Chaisiri ได้เขียน debut review ลงเพจไว้อย่างละเอียดในเดือนพฤศจิกายน
คำแนะนำการรักษาความดันโลหิตสูงในปัจจุบัน
อายุ < 60 แนะนำ target BP < 140/90 (JNC-8, ESC 2013)
อายุ >= 60 แนะนำ target BP < 150/90 (JNC-8)
อายุ > 80 แนะนำ target BP = 140 - 150 (ESC 2013)
CKD แนะนำ target BP < 140/90 (JNC-8)
DM แนะนำ target BP < 140/90 หรือ < 130/80 ในบางรายเช่น ผู้ป่วยอายุน้อย มี albuminuria มี ASCVD risk อื่นร่วมด้วย และสามารถ tolerate การรักษา ได้ (ADA 2016, JNC-8)
DM แนะนำ target DBP < 85 mmHg (ESC 2013)
การศึกษาก่อนหน้า JNC-8 ใน general population พบว่าช่วงของ SBP
ที่ผู้ป่วยมี CV outcome ที่ดีที่สุดอยู่ที่ 130 - 139 ข้อมูลนี้มากจาก
meta-analysis ขนาดใหญ่ที่เชื่อถือได้ (J Hypertens 2014;32:2296-2304) และเป็นที่มาหลักของตัวเลข 140 ใน JNC-8 ไปในทางเดียวกับ ESC guideline ในปี 2013 (<130 ใน JNC-7) ย้อนกลับไปก่อนหน้านั้น clinical trials ในผู้ป่วย Hypertension ตั้งแต่อดีต เราพบว่า SBP < 150 สัมพันธ์กับ MI, stroke และ HF ที่ลดลง แต่ที่เราไม่รู้คือ ต้องลงไปถึงเท่าไหร่? ประกอบกับข้อมูลที่เป็น observational และ retrospective studies หลานการศึกษาแสดงให้เห็น J-curve relationship ในกลุ่มผู้ป่วยที่เป็น stable CAD
สำหรับ elderly population มีสาม clinical trials ที่ออกแบบการศึกษาโดยมี specific BP target และไม่ underpowered เหมือนในการศึกษาอื่นๆ ก็คือ the Systolic Hypertension in the Elderly Program trial, the Systolic Hypertension in Europe trial และ Hypertension in the Very Elderly Trial ซึ่งทั้งสามการศึกษาใช้ target BP < 150 ทั้งหมดและผู้ป่วยได้ cardiovascular benefit เป็นที่มาของตัวเลข < 150 ใน JNC-8
สำหรับ diabetic population มีสองการศึกษาหลักคือ ADVANCE (Lancet 2007;370:829-840, NEJM 2014;371:1392-1406) และ ACCORD (NEJM 2010;362:1575-1585) พบว่ากลุ่มที่ได้รับ intensive BP lowering (target SBP < 120) สามารถลด CV outcome ไ้ด้ 12% เมื่อเทียบกับ standard treatment (target SBP < 140) อย่างที่ทราบกันคือไม่ได้นัยสำคัญทางสถิติ แต่ที่น่าสนใจคือ 95% CI include 27% เหมือนที่ได้จาก SPRINT สาเหตุที่ ACCORD กับ SPRINT ให้ผลออกมาไม่เหมือนกัน มีหลายปัจจัยด้วยกัน เป็นอีกประเด็นที่มีการถกเถียง สรุปก็คือ อย่างแรกจำนวนประชากรใน ACCORD น้อยกว่า SPRINT ครึ่งนึง (4733 vs. 9361) SPRINT ตัดผู้ป่วยเบาหวานออกจากการศึกษา ขณะที่ ACCORD เป็นผู้ป่วยเบาหวานทั้งหมด และปัจจัยในการออกแบบการศึกษาที่ไม่เหมือนกัน มี treatment interactions ใน ACCORD จากการรักษาอื่นนอกเหนือจากการลดความดัน ใน original paper ทีมผู้ศึกษาใช้ factorial design มี second analysis ที่ตีพิมพ์ลงใน Diabetes Care 2014;37:1721-1728 แสดงให้เห็น cardiovascular benefits ของ intensive BP therapy โดยไม่ขึ้นกับ glycemic control อย่างไรก็ตาม ประโยชน์ที่ได้จากการลดความดันโดยตั้งเป้าไปที่ < 120 mmHg
ในผู้ป่วยที่เป็นกับไม่เป็นเบาหวานยังไม่มีหลักฐานที่มีน้ำหนักมากพอในการบอกว่าไม่ต่างกัน ใน ADA 2016 ยังคงใช้ตัวเลข target ที่ < 140 หรือ < 130 ใน selected cases
Systolic Blood Pressure Intervention Trial (SPRINT) เป็นการศึกษาที่ทำในผู้ป่วยความดันโลหิตสูงที่มีอายุเกิน 50 ปี มี clinical หรือ subclinical CV diseases หากไม่มีโรคก็ต้องมีความเสี่ยงอย่างใดอย่างหนึ่งต่อไปนี้ได้แก่ อายุเกิน 75 ปี, CKD (GFR 20 - 59), 10-year CV risk เกิน 15% ตาม Framingham Risk Score นำมา randomized ออกเป็นสองกลุ่ม intensive-treatment group ให้การรักษาโดย target SBP < 120, DBP < 90 ขณะที่ standard-treatment group ให้การรักษาโดย target SBP < 140, DBP < 90 ติดตามปรับการรักษาทุก 3 เดือน ไปเป็นเวลา 3.26 ปีโดยเฉลี่ยหลังจากต้องหยุดการศึกษาก่อนระยะเวลาที่กำหนด
พบว่า primary outcome ได้แก่ composite ของ MI, stroke, CHF และ CV death ในกลุ่มศึกษาเกิดขึ้นน้อยกว่ากลุ่มมาตรฐานอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ 243 (1.65% ต่อปี) เทียบกับ 319 คน (2.19% ต่้อปี) HR = 0.75 (0.64 - 0.89, p<0.001) ในขณะที่ all-cause mortality ซึ่งเป็น secondary outcome เกิดน้อยกว่าเช่นกัน 155 คนเปรียบเทียบกับ 210 คนตลอดระยะเวลาของการศึกษา HR = 0.73 (0.60 - 0.90, p=0.003) การวิเคราะห์ทั้ง primary และ secondary outcome ใช้ intention-to-treat apprach เปรียบเทียบ time-to-first event ด้วย Cox proportional-hazards regression กำหนด two-sided ที่ 5% เห็น seperation ของ primary outcome ที่ 1 ปี แต่ต้องรอสองปีถึงจะเริ่มเห็น all-cause mortality ที่แตกต่างกันของทั้งสองกลุ่ม
สำหรับ renal outcome พบว่าถ้าผู้ป่วยเป็น CKD ตั้งแต่เริ่มเหมือนกัน %GFR decline ไม่ต่างกันและ event rate ถือว่าน้อยมาก แต่ในผู้ป่วยที่ค่าการทำงานของไตเป็นปกติก่อนเข้าการศึกษาพบว่า intensive-treatment group มี GFR delcine เกิน 30% จนลงไปต่ำกว่า 60 สูงกว่ากลุ่มมาตรฐานอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติแต่ก็เกิดด้วย event rate ที่ไม่สูงมากเช่นกัน 1.21% vs. 0.35% ต่อปี HR = 3.49 (2.44 - 5.1, p<0.001)
สองประเด็นที่น่าสนใจหากจะพิจารณา SPRINT มาปรับใช้ใน clinical practice
1. SPRINT เลือกใคร?
exclusion ไม่เอา DM ไม่เอา stroke ไม่เอา pregnancy ไม่เอา proteinuria (24h urine protein > 1 g, albumin > 600 mg) ไม่เอา secondary hypertension ไม่เอา symptomatic HF หรือ LVEF < 35% ไม่เอา poor adherence to therapy จากการประเมินปัจจัยรอบด้านทั้งทางด้าน socioeconomic status และ พฤติกรรมของผู้ป่วย ให้ผู้ป่วยยืน 1 นาทีถ้าวัดค่า SBP < 110 เอาออกเช่นกัน
inclusion เลือกอายุเกิน 50 สุดท้ายได้ อายุเฉลี่ย 68 และ 1 ใน 4 อายุเกิน 75 อาจจะเรียกว่า elderly trial ได้เลย
การคัดเลือกคนไข้เข้าการศึกษา หรือ SPRINT Eligibility ค่อนข้างซับซ้อน
หลังตัด exclusion จะกำหนด upper limit ของความดัน ช่วงที่เกิน 130 ไปแล้ว
ตามจำนวนยาที่ได้รับก่อนหน้านี้
130 - 180 ไม่เคยได้รับยาหรือได้ยาชนิดเดียว
130 - 170 กินยาไม่เกินสองชนิด
130 - 160 กินยาไม่เกินสามชนิด
130 - 150 กินยาไม่เกินสี่ชนิด
โดยหนึ่งในนั้นจะต้องเป็นยาที่ควรได้รับตาม compeling indication เช่น beta-blocker หรือ ACEI/ARB ใน post-MI เป็นต้น
ค่า DBP ไม่ถือเป็น inclusion criteria
ดังนั้นคนไข้ใน SPRINT เป็นคนสูงอายุที่ compliance ดีมาก ไม่เป็นเบาหวาน ไม่มี stroke แนวโน้มที่จะเกิด intolerance จากการปรับขนาดยาค่อนข้างน้อย และแทบจะตัด resistant hypertension ออกไปได้ทั้งหมด จาก eligibility criteria ซึ่งไม่ represent คนไข้ในชีวิตจริงมากนัก ถึงแม้ผลการศึกษาออกมา significance as a whole population แต่ไม่สามารถปรับหรือนำมาใช้ได้ (clinical implication) กับผู้ป่วยบางกลุ่มยกตัวอย่างเช่น CAD ที่แม้จะ include อยู่ในการศึกษาแต่มีอยู่ในสัดส่วนที่น้อย (small statistical distribution)
2. SPRINT เปรียบเทียบ outcome จาก"วิธี" ในการรักษา ไม่ได้เปรียบเทียบจาก on-treatment BP
และคนไข้เกินครึ่งของ intensive arm ก็ไม่ได้มี SBP ต่ำกว่า 120
mean SBP 121.4 vs 136.2 mmHg หลังติดตามไปจนครบ median follow up ที่ 3.26 ปี ถ้าจะพิจารณา outcome จากค่าความดัน ซึ่งจริงๆทำไม่ได้นะครับเพราะไม่ได้ออกแบบการศึกษาเอาไว้สำหรับค่านี้ จะเห็นว่า จริงๆแล้วมันดูเหมือน < 130 (ไม่ใช่ < 120) กับ < 140 mmHg
"วิธี"ในการรักษาที่ได้ outcome ดีกว่าจาก SPRINT
เริ่ม randomized ผู้ป่วยใน initial visit ต้องได้รับยาอย่างน้อย 2 ตัว ยกเว้นถ้าอายุเกิน 75 ปี อนุญาตให้เริ่มที่ 1 ตัว ทีมวิจัยใช้คำว่า encourage แต่ไม่ได้ mandate ให้เลือก first-line เป็น thiazide-type diuretic โดย chlorthalidone แนะนำเป็นตัวเลือกแรก ตัวต่อไปเป็น ACEI/ARB ไม่ได้บังคับเช่นกัน แต่ Takeda บริจาค azilsartan (Edarbi) กับ fixed dose combination ของ azilsartan กับ chlorthalidone ให้ใช้ฟรี ตัวต่อมาคือ CCB ซึ่งแนะนำให้เลือกเป็น amlodipine follow up ทุก 3 เดือน ถ้า SBP เฉลี่ยจากการวัดสามครั้งในคลีนิกเกิน 120 จะเพิ่มขนาดหรือชนิดของยาแล้วแต่ดุลพินิจของแพทย์ผู้ทำการรักษา แต่จะต้อง เลื่อนการ follow up มาเป็น 1 เดือน จนกว่า SBP จะน้อยกว่า 120 สำหรับ DBP แม้ไม่อยู่ใน inclusion criteria แต่การรักษาทำเหมือนกับ SBP แต่ใช้ตัวเลข cut off ในการปรับการรักษาที่ >= 100 หรือ >= 90 x 2 visits จำนวนยาที่ใช้ให้ได้มากที่สุดคือ 4 ตัว ถ้า 4 ตัวแล้วยังไม่เข้า target ต้องส่งเรื่องมาให้ทีมผู้วิจัยก่อนจะพิจารณาใช้ยาตัวที่ 5
"วิธี"ในการรักษาแบบมาตรฐาน ทำเหมือนกัน ต่างตรงตัวเลขที่ใช้ SBP >= 160 หรือ >= 140 x 2 visits DBP >= 100 หรือ >= 90 x 2 visits และหาก SBP < 130 หรือ < 135 x 2 visits จะนัดทุกเดือนเช่นกันแต่ต้องทำการ step down ปรับยาลงดึงยาออก เพื่อไม่ให้ SBP ต่ำไปกว่า 130
ใน practice จริงๆของเราคงเป็นเรื่องยากที่จะทำให้ได้ขนาดใน protocol ของ SPRINT ซึ่งถือว่าเป็น intensive strategy ทั้งในกลุ่มที่เป็น intensive และ standard treatment
น่าเสียดายอยู่นิดนึงที่ untreated population ที่มี SBP อยู่ในช่วง 130 - 139 มีในปริมาณน้อยมากใน SPRINT ไม่สามารถ imply ได้ว่า population กลุ่มนี้จะได้ benefit ตามผลการศึกษารวม ถึอเป็นข้อถกเถียงกันต่อไป กับความเชื่อที่ว่า RAAS blockade สามารถ delay progression ในการเกิด hypertension เหมือนอย่างที่ trial ก่อนหน้าเช่น TROPHY ที่มี power ไม่เพียงพอในการบอกความแตกต่างของ endpoint reduction
Wipat - 1412
ไม่มีความคิดเห็น:
แสดงความคิดเห็น