วิธีแปลผล subgroup analysis

วิธีแปลผล subgroup analysis

https://www.facebook.com/371793389694429/photos/a.371873473019754.1073741828.371793389694429/508758669331233/?type=3

► subgroup analysis คึออะไร?

subgroup analysis คือการวิเคราะห์ treatment effect (อาจจะเป็น HR, RR, AR ก็ได้) ของ specific end point อะไรก็แล้วแต่เช่น primary, secondary หรือ tertiary ทั้งที่เป็น efficacy หรือ safety end point ได้หมด ในกลุ่มย่อยต่างๆของประชากรทั้งหมด ว่า treatment effect อันนั้นมีความแตกต่างกันระหว่างกลุ่มหรือไม่ อย่างไร?

เวลาเราอ่านเปเปอร์ เรารู้ผล outcome หลักจากการศึกษามาก่อนถูกมั๊ยครับ ว่ากลุ่มศึกษากับกลุ่มควบคุม outcome ออกมาต่างกัน น้อยกว่า หรือ มากกว่า อย่างมีนัยสำคัญทางสถิติหรือไม่

แต่ subgroup analysis คือการเจาะเข้าไปดูว่าผลการศึกษาหลักอันนั้น มันไปในทิศทางเดียวกันในกลุ่มย่อยที่เราแบ่งเอาไว้หรือไม่?

ฟังอาจจะยัง งงๆ ยกตัวอย่าง สมมุติยา ticagrelor ลด CV event ใน study มากกว่า placebo เราอาจจะอยากรู้ว่า คนไข้เบาหวาน กับ ไม่ได้เป็นเบาหวาน มันลด CV event ได้เหมือนกันมั๊ย

ศัพท์ทางสถิติเรียกว่า Heterogeneity ถ้ามี Heterogeneity หมายความว่า บางกลุ่มมีแนวโน้มที่ผลการศึกษาหรือ treatment effect ไม่ไปด้วยกันกับอีกกลุ่ม แต่ถ้าไม่มี Heterogeneity ก็คือ กลุ่มย่อยมีผลการศึกษาไปในทิศทางเดียวกัน เราจะเห็นพิมพ์นิยมของ RCT ที่อ่านกันในวารสารต่างๆ คือบอกว่าไม่มี Heterogeneity ของแต่ละ subgroup จะได้ยินบ่อยๆกับคำว่า result were consistent across all specified subgroup ค่า interaction p value ออกมาไม่ sig เรียงๆๆๆๆ กันในแต่ละกลุ่มย่อย จะทำให้เปเปอร์นั้นออกมาดูดีมากๆ แต่ดีจริงรึเปล่าไม่รู้ อยากรู้ต้อง appraise (เดี๋ยวสอนตอนท้าย)

ยกตัวอย่างในรูปที่พี่ยกมาจากการศึกษา HOPE-3 เราได้ผลการศึกษาว่า primary outcome ไม่แตกต่างกันระหว่าง study และ control แต่ถ้าเราอยากรู้ว่า ผลอันนี้เป็นไปในทางเดียวกันทุกกลุ่มย่อยที่ค่าความดันเริ่มต้นต่างๆกันในสามกลุ่มดังในรูปหรือไม่

การจะทดสอบ Heterogeneity ในกลุ่มย่อยของประชากร ต้องใช้วิธีทางสถิติที่เรียกว่า statistical test for interaction โดย null hypothesis (Ho) คือ "ไม่มีความแตกต่างระหว่างกลุ่ม" ถ้าผลทดสอบทางสถิติออกมา significant เช่น p < 0.05 แสดงว่าเราสามารถ reject null hypothesis ได้ นั่นก็คือมีแนวโน้ม (บอกได้แค่ว่ามีแนวโน้ม) ที่ treatment effects ของแต่ละกลุ่มไม่ไปด้วยกัน p value อันนี้เรียกว่า p value for interaction หรือ p value for trend ซึ่งมีความหมายเดียวกัน

ในรูปตัวอย่างจะเห็นว่า overall treatment effect หรือ HR 0.92 (0.79 - 1.06) ไม่ significant ถูกมั๊ยครับ พอมาดูในสามกลุ่มย่อยของความดันตั้งตั้นจะเห็นว่า P Trend = 0.005 นั่นก็คือ reject null hypothesis ได้ หมายความว่า มีแนวโน้มที่ treatment effect ไม่ไปด้วยกันทุกกลุ่ม และ กลุ่มที่แตกต่างจากพวกคือ กลุ่มที่ความดันตั้งต้น > 143.5 mmHg นั่นเอง

► วิธี appraise subgroup analysis

ข้อที่ 1 ปัญหายอดฮิตของ subgroup analysis คือ type I error สูง หรือพูดเป็นภาษาคนว่า power ไม่เพียงพอที่จะบอกความแตกต่างระหว่างกลุ่มย่อยนั้นๆได้ จำไว้เลยนะครับ ผลที่น่าเชื่อถือที่สุดของเปเปอร์หนึ่งๆก็คือผลที่ถูกใช้คำนวณ sample size ตั้งแต่ทีแรก หรือ primary outcome นั่นเอง วัตถุดิบสดอาหารอร่อย แต่ถ้าเริ่มด้วยวัตถุดิบค้างคืน เชฟชั้นยอดปรุงด้วยวิธีหรูหราแค่ไหน ยังไงก็ไม่อร่อย ดังนั้น subgroup analysis ที่ดีที่สุดคือ subgroup analysis ของ primary outcome ไม่ใช่ secondary หรือ tertiary outcome

ข้อที่ 2 ถ้า subgroup analysis ยิ่งมาก แบ่งหลายกลุ่ม แถมทำทั้ง primary และ secondary outcome ยำทำมันทุกอย่าง ผลออกมาความน่าเชื่อถือทางสถิติลดลงแน่นอน เราเรียกทฤษฎีทางสถิติอันนี้ว่า Multiplicity เหมือนที่ Steven Nissen ชอบพูดถึงบ่อยในงานประชุมเปิดตัวงานวิจัยชิ้นใหม่ๆ ถ้าคุณสังเกตเปเปอร์ที่ตีพิมพ์ลงใน NEJM หรือ Circulation ทีมผู้วิจัยจะเลือกทำ subgroup analysis เท่าที่จำเป็นจริงๆเท่านั้น ถ้าทำเยอะเกินไป ทำไปเรื่อยเปื่อย ยิ่งจะดูแย่ในสายตาของ Editor

ข้อที่ 3 เป็น prespecified หรือ post hoc analysis? prespecified ทำยากกว่า เราจึงเห็นแบบที่สองตีพิมพ์ออกมาบ่อยมาก คือผลหลักออกมาแล้ว แต่เราสนใจอยากกลับไปวิเคราะห์ซ้ำอีกรอบ เราเรียกวิธีการนี้ว่า post hoc analysis ทำง่ายกว่าแต่มี bias เยอะกว่า interval validity ของการศึกษาไม่ดีเท่ากับ prespecified analysis ซึ่งทุกอย่างจะถูกกำหนดเอาไว้ตั้งแต่ก่อนเริ่มการวิจัย ถือว่าเป็น controlled analysis คือ ควบคุมเอาไว้ตั้งแต่แรก ความน่าเชื่อถือมีสูงกว่า post hoc analysis แน่นอนครับ

หวังว่าคำตอบนี้คงจะช่วยน้องๆได้ไม่มากก็น้อยนะครับ พี่พิมพ์ไป ตาเริ่มปรือแล้ว ยังป่วยอยู่เลย ยังฝืนมาเขียนคอนเทนต์วิชาการอีก เอางี้ พี่จะตั้งเวลาเอาไว้ให้มันโพสท์ตอนเช้าละกันนะครับ น้องๆจะได้เห็นกันทุกคน

1412