วันอังคารที่ 14 มิถุนายน พ.ศ. 2559

บทวิเคราะห์ HOPE-3

Part 1
หมออายุรกรรมมักจะขึ้นคาน คนชอบเอาไปพูดกัน ทั้งๆที่ไม่เป็นความจริงเลยนะครับ เรซิเดนท์เมดที่หน้าตาน่ารักและนิสัยดีไม่มีปัญหา กลุ่มนี้มักจะมีแฟนกันตั้งแต่ก่อนเข้ามาเทรนนิ่งเสียอีก แต่กลุ่มที่หน้าตาปานกลาง เอาแต่เรียน ไม่ค่อยได้มีโอกาสเจอใคร หรือกลุ่ม intermediate risk ถือเป็นกลุ่มที่น่าสนใจ เพราะข้อมูลยังไม่ชัดเจน
สมมุติ ย้ำว่าสมมุตินะครับ ผมออกแบบการศึกษาให้เด้นท์ 1 เมดที่จะขึ้นปีการศึกษาใหม่ เฉพาะที่เป็น intermediate risk มาแบ่งออกเป็นสองกลุ่มเท่าๆกัน กลุ่มแรกบังคับแต่งหน้าก่อนมาทำงาน กลุ่มที่สองบังคับราวด์หน้าสด (ซึ่งไม่มีทางผ่าน ethic แน่นอน) ติดตามไปสามปีจนสอบบอร์ด outcome คืออัตราการมีแฟน อันนี้เรียกว่า RCT ที่เราคุ้นเคย
แต่ถ้าผมคิดว่าผมยาวกับผมสั้นก็มีผลต่อการมีแฟนเช่นกัน นอกเหนือไปจากการแต่งหน้า อิงตามข้อมูลก่อนหน้านี้ที่แสดงให้เห็นว่าผู้ชายส่วนใหญ่ชอบผู้หญิงผมยาว การที่เราจะทำการศึกษาสองปัจจัยที่เป็น categorical variable (แต่งหน้า กับ ไม่แต่ง และ ผมยาว กับ ผมไม่ยาว) และมาประเมิน outcome ซึ่งเป็น numerical variable ก็คือ event rate ของการมีแฟน ภายในการศึกษาเดียวกัน เป็นวิธีที่เรียกว่า factorial design การศึกษาสองปัจจัยแบบนี้คือ 2 x 2 factorial
null hypothesis (Ho) มีสามอย่าง
1. แต่งหน้ามีแฟนไม่ต่างจากหน้าสด
2. ผมยาวมีแฟนไม่ต่างจากผมสั้น
3. แต่งหน้า กับ การไว้ผมยาว ไม่มี interaction ระหว่างกัน
ข้อดีของ factorial design สามารถประเมินผลของทั้งสองปัจจัยได้ภายในการศึกษาเดียว และยังประเมิน interaction ระหว่างปัจจัยได้ด้วย ใช้ N ไม่เยอะเพื่อให้ได้ Power ของการศึกษาที่เพียงพอเมื่อเทียบกับการทำ RCT โดยแบ่งออกเป็น สาม arm เพราะการคำนวณ N ของ factorial experiment ขึ้นกับปัจจัยที่มี estimated outcome difference น้อยที่สุดเท่านั้น นอกจากนั้นยังสามารถทำ subgroup analysis ในแต่ละ factorial ได้อีกด้วย เช่น สมมุติผลการศึกษาออกมาว่าแต่งหน้ามีแฟนมากกว่าหน้าสด เราก็มาแบ่งกลุ่มว่าผลดังกล่าวยังคงเป็นอย่างนั้นหรือไม่ใน กลุ่ม อายุ > 30 กับ < 30, กระเป๋าที่ใช้แบรนด์เนม กับ ไม่แบรนด์เนม, คนกรุงเทพ กับ ต่างจังหวัด, ผิวขาว กับ ไม่ขาว หรือ BMI > 25 กับ < 25 เป็นต้น
ข้อเสีย ต้องใช้ regression analysis และการคำนวณทางสถิติที่ซับซ้อนกว่าการทำ RCT ที่เป็น placebo-controlled, เพื่อเป็นการประคับประคองไม่ให้ type I error เกิดขึ้นเกิดกว่าที่ตั้งไว้ จำเป็นต้องประเมินแยกทีละปัจจัยก่อน เรียกว่า factorial comparison ก่อนจะมาประเมิน ปัจจัยร่วมทั้งสองอย่างในที่นี้คือแต่งหน้ากับไว้ผมยาว กับ การไม่ทำอะไรเลย (dual therapy vs dual placebo)
ยกตัวอย่างหลังจาก recruit กลุ่มเป้าหมายเข้าการศึกษาจะได้ออกมาสี่กลุ่มเท่าๆกันใน 2 x 2 factorial
กลุ่มที่ 1 แต่งหน้า - ผมยาว
กลุ่มที่ 2 หน้าสด - ผมยาว
กลุ่มที่ 3 แต่งหน้า - ผมไม่ยาว
กลุ่มที่ 4 หน้าสด - ผมไม่ยาว
วิเคราะห์ครั้งที่ 1 = กลุ่มที่ 1 + 3 เปรียบเทียบกับ 2 + 4 (factorial comparison ของการแต่งหน้ากับไม่แต่ง โดยไม่สนผมเลยว่าจะยาวหรือไม่ยาว)
วิเคราะห์ครั้งที่ 2 = กลุ่มที่ 1 + 2 เปรียบเทียบกับ 3 + 4 (factorial comparison ของผมยาวกับไม่ยาว โดยไม่สนว่าจะแต่งหน้าหรือไม่แต่ง)
วิเคราะห์ครั้งที่ 3 = กลุ่มที่ 1 เปรียบเทียบกับ กลุ่มที่ 4 (เปรียบเทียบ dual therapy กับ dual placebo คือ แต่งหน้าผมยาวจัดเต็ม กับ หน้าสดไว้ผมสั้น) และ กลุ่มที่ 2 เปรียบเทียบกับ กลุ่มที่ 3 (แต่งหน้า กับ ไว้ผมยาว เทียบกัน)
นี่เป็นเหตุผลที่ทำไม HOPE-3 ถึงได้มีสามเปเปอร์ ทั้งๆที่เป็นการศึกษาเดียวกัน ซึ่งนำคนไข้ที่ไม่เคยเป็นโรคหลอดเลือดมาก่อน มีปัจจัยเสี่ยงแค่หนึ่งอย่าง หรือกลุ่มที่เป็น intermediate risk มาให้ rosuvastatin 10 mg, candesartan/HCTZ (16/12.5 mg) และประเมิน CV outcome ถูกออกแบบมาเป็น 2 x 2 factorial ตามตารางที่ผมแนบมาในโพสท์นี้ครับ
หลังจากเข้าใจที่มาของรูปแบบการศึกษาแล้ว ในตอนต่อไปเราจะมาเริ่มฉีกวิเคราะห์ HOPE-3 ออกมาเป็นชิ้นๆด้วยกัน
1412


---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Part 2
เรามาค่อยๆอ่านเปเปอร์นี้ไปด้วยกันช้าๆนะครับ พื้นฐานที่ดีจะทำให้เราสามารถวิเคราะห์การศึกษา HOPE-3 ขึ้นไปในระดับที่สูงขึ้นได้
หลังจาก Part 1 ผมพยายามใช้ตัวอย่างประกอบคำอธิบายให้อ่านง่ายที่สุด เพราะการศึกษานี้ค่อนข้างซับซ้อน (ดูแค่ชื่อทีมและมหาวิทยาลัยที่ทำการศึกษาก็รู้แล้ว) เพื่อให้เข้าใจว่าทำไม HOPE-3 ซึ่งเป็นการศึกษาเดียว ถึงต้องแบ่งออกเป็น 3 เปเปอร์ตีพิมพ์ลงพร้อมกันใน NEJM เมื่อสองวันก่อน ซึ่งประกอบด้วย
1. Blood Pressure Lowering Analysis
http://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa1600175
2. Cholesterol Lowering Analysis
http://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa1600176
3. Combined Treatement Analysis
http://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa1600177
ใน Part 2 พวกเราจะเจาะรายละเอียดว่า HOPE-3 เลือกประชากรกลุ่มไหนมาเข้าการศึกษา และ เพราะอะไร แค่นี้เท่านั้น ยังไม่ขยับเข้าไปในส่วนของขั้นตอนและผลการศึกษา
HOPE-3 เป็นการศึกษาต้องการตอบโจทย์ที่ยังว่างเปล่าและต้องการการเติมเต็ม กล้าที่จะคิดฉีกออกจากกฎเกณฑ์เดิมๆ นั่นก็คือ เลือกประชากรที่เป็นวัยกลางคนถึงสูงอายุ ผู้ชายตั้งแต่ 55 ปี ผู้หญิงตั้งแต่ 65 ปี ที่ไม่เคยเป็นโรคหัวใจและหลอดเลือดมาก่อน (คล้ายๆคุณพ่อคุณแม่พวกเรานะครับ) แต่มีปัจจัยเสี่ยงซ่อนอยู่บางอย่าง เช่น สูบบุหรี่ อ้วน มี Impaired Fasting Glucose หรือ เป็นโรคเบาหวานระยะเริ่มต้น โรคไตเรื้อรังระยะแรก มีประวัติครอบครัวของ premature CAD หรือ เจาะเลือดพบว่ามีค่า HDL ต่ำ ซึ่งปัจจัยเสี่ยงเหล่านี้ ทำให้มีโอกาสเกิดโรคหลอดเลือดในแต่ละปีได้ประมาณ ร้อยละ 1 ซึ่งถือว่าไม่สูง เป็น moderate risk โดยไม่สนใจ ... ฟังดีๆนะครับ ... โดยไม่สนใจว่าค่า LDL จะเป็นเท่าไหร่ ไม่สนใจว่าคนไข้จะเป็นโรคความดันโลหิตสูงหรือไม่ มา randomized ให้ fixed-dose combination ของ Candesartan/HCTZ (16/12.5 mg) และ rosuvastatin ขนาด 10 mg ต่อวัน ติดตามไปเฉลี่ย 5.6 ปี และประเมินว่า cardiovascular event เมื่อเทียบกับกลุ่มที่ไม่ได้ หรือ control ลดลงหรือไม่ และ safety profile ออกมาเป็นอย่างไร
จุดประสงค์หลักของ HOPE-3 Investigators ที่เริ่มทำกันมาตั้งแต่ปี 2007 เกือบ 10 ปีเต็มๆ พวกเค้าต้องการคำตอบว่า ที่ผ่านมา เราพลาดไม่ให้ยากับคนไข้กลุ่มนี้ไปรึเปล่า ทั้งๆที่จริงๆแล้วพวกเค้าอาจจะได้ประโยชน์ในการป้องกันการเกิดโรคหัวใจและหลอดเลือดก็ได้ โดยที่ผลข้างเคียงจากการใช้ยาเมื่อชั่งน้ำหนักแล้ว ประโยชน์มากกว่าโทษ และโทษอยู่ในเกณฑ์ที่รับได้
HOPE-3 ไม่เอา symptomatic hypotension, ไม่เอาผู้ป่วยที่มีข้อบ่งชี้ในการใช้ statin ตามแนวทางรักษาไขมันล่าสุด ณ ขณะนั้น, ไม่เอาหากมีข้อห้ามใช้ยาสี่ตัวนี้, ไม่เอาหากเป็น chronic liver disease หรือ AST, ALT มากกว่า 3 x ULN, ไม่เอาถ้า eGFR < 45, ไม่เอา inflammatory muscle disease ที่ CK > 3 x ULN, ไม่เอาถ้าใช้ fibrates หรือ cyclosporine อยู่ ที่สำคัญคนไข้ต้องไม่มีข้อบ่งใช้หรือจำเป็นต้องได้รับยาในกลุ่ม ACEI, ARB หรือ thiazides จะด้วยเหตุผลอะไรก็แล้วแต่ไม่เอาเลย หมายความว่า คนไข้กลุ่มนี้เค้าไม่มีความจำเป็นต้องได้รับยาทั้งสี่ตัวนี้ หากไม่ได้เข้าการศึกษา
ทั้งหมดนั้นเรียกว่า HOPE-3 Eligibility ซึ่งเป็น protocol พื้นฐานสำหรับทั้ง 228 centers ใน 22 ประเทศ นอกจากนั้น recruiting physician ยังได้รับอนุญาตให้ใช้ local standards ในการตัดสินใจเลือกคนไข้เข้าการศึกษา นอกเหนือไปจาก standard hypertension and lipid guidelines ที่แจกให้ไปอีกด้วย เพื่อให้สอดคล้องกับ real-life practice มากขึ้น
จะเห็นว่า Eligibility Criteria ดูคล้ายกับ SPRINT Eligibility ที่ผมกับน้อง Wipat เคยรีวิวเอาไว้ แตกต่างกันที่ SPRINT นั้นเลือกกลุ่มประชากรที่ได้รับการวินิจฉัยว่าเป็น ความดันโลหิตสูงทั้งหมด และมีความเสี่ยงสูงกว่า เนื่องจาก include กลุ่มประชากรที่มี clinical หรือ subclinical CV disease ด้วย หรือหากไม่มีโรคก็ต้องมี risk หนึ่งในสามข้อ เอามาเปรียบเทียบระหว่าง "วิธี" ในการรักษาความดันให้ได้ target BP ที่แตกต่างกัน ตามหน้าเสื่อประชาการใน SPRINT น่าจะมีความเสี่ยงสูงกว่า ซึ่งก็เป็นเช่นนั้น เมื่อเราเปรียบเทียบ yearly event rate ใน control group ของ SPRINT 2.2% ขณะที่ HOPE-3 0.9% น้อยกว่าราวๆสองเท่า
ส่วนของ statin พวกเราจะยกเอาไว้พูดในตอนต่อไป
ใน Part 2 จะขอโฟกัสเฉพาะในส่วนของกลุ่มประชากรสำหรับ Blood Pressure Lowring Analysis ในเปเปอร์แรก
cardiovascular benefit ในการลดความดันสำหรับผู้ป่วยที่ไม่เคยเป็นโรคหลอดเลือดมาก่อน ยังไม่ชัดเจนมากนัก โดยเฉพาะที่ความดันเริ่มต้นไม่สูงมาก หลายคนอาจจะไม่เคยสนใจตรงจุดนี้ เพราะเรามักจะยึดถือการรักษาความดันโลหิตตาม Guidelines เพียงอย่างเดียว ไม่ค่อยมามองเหตุผลมากนัก และสนใจตัวเลข target มากกว่า การเลือกกลุ่มคนไข้ที่จะรักษาความดัน จริงๆแล้ว ประเด็นนี้ถือเป็นช่องโหว่ที่มีมานานแล้วนะครับ เราลองมาดูหลักฐานทั้งหมดก่อนหน้านี้ด้วยกัน
(1) meta-analysis ขนาดใหญ่ n ประมาณหนึ่งล้านจาก 61 prosptective studies ในผู้ป่วยที่ไม่เคยมีโรคหลอดเลือดมาก่อน พบว่าทุกๆค่าของความดันที่มากกว่า 115 mmHg จะสัมพันธ์กับอัตราการเกิดโรคหลอดเลือด แต่ไม่ได้บอกว่าถ้าเอาอะไรไปลดความดันลงมาแล้วจะลด risk นะครับ เป็นการบอกความสัมพันธ์แบบ graded response เท่านั้น Lancet 2002;360:1903-1913
(2) ช่วงของ SBP ที่ผู้ป่วยมี CV outcome ที่ดีที่สุดอยู่ที่ 130 - 139 ข้อมูลนี้มาจาก meta-analysis ในผู้ป่วยทั้งที่เป็นและไม่เป็นโรคหลอดเลือดหัวใจมาก่อน การศึกษานี้เป็นหนึ่งในการศึกษาที่สนับสนุนการเลือกใช้ target SBP < 140 mmHg ใน JNC-8 ซึ่งก่อนหน้านั้นใน JNC-7 นั้น ถ้ายังจำกันได้ target < 130 mmHg J Hypertens 2014;32:2296-2304
(3) meta-analysis ของ Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration ที่แยกกลุ่มตาม CV risk พบว่า ในกลุ่มที่ไม่เคยมี CV disease มาก่อน การใช้ยาลดความดัน (จะลดลงมาเท่าไหร่ไม่รู้) แต่การเริ่มให้ยาที่ initial หรือ entry SBP ของคนไข้ที่มากกว่า 160 mmHg สัมพันธ์กับ CV event ที่ลดลง, SBP เริ่มต้นต่ำกว่า 160 ในคนที่ไม่มี CV disease การให้ยาลดความดัน ยังไม่มีหลักฐานของ CV benefits ออกมาชัดเจน มีอีก meta-analysis ที่ออกมาว่าการเริ่มที่ entry SBP > 150 ในคนไข้กลุ่มนี้ได้ benefit แต่มีข้อจำกัดในการแปลผลอยู่เยอะ ผมขออนุญาตไม่พูดถึงนะครับ Lancet 2014;384:591-598
(4) ในคนไข้ที่ไม่มี CV disease แต่เป็นเบาหวาน มีข้อมูลจาก meta-analysis ที่เพิ่งตีพิมพ์ไปก่อนหน้านี้ไม่นานว่า การใช้ยาลดความดันใน entry SBP < 140 ให้ผลลบ หรือ harmful BMJ 2016;352:i717-i717
จากข้อมูลเท่าที่โลกเรามีอยู่ก่อนหน้านี้ ทำให้ Salim Yusuf และลูกทีมเลือกที่จะแบ่ง กลุ่มประชาการที่ recruit เข้าการศึกษาออกเป็น 3 strata ตาม initial BP (prespecified hypothesis-based subgroups)
กลุ่มที่ 1 SBP ≤ 131.5 mmHg
กลุ่มที่ 2 SBP 131.6 - 143.5 mmHg
กลุ่มที่ 3 SBP > 143.5 mmHg
ถ้าให้คุณเดาผลการศึกษา คุณคิดว่ากลุ่มไหนน่าจะได้ประโยชน์ หรือ ได้ประโยชน์ทุกกลุ่ม หรือ ไม่น่ามีกลุ่มไหนได้ประโยชน์เลย

เมื่อเข้าใจ HOPE-3 Eligibility ทั้งหมดแล้ว ในตอนหน้า เราจะเริ่มเข้าสู่การศึกษาไปด้วยกันว่า ประชากรที่ถูกเลือกมานั้นพวกเค้าต้องเจอกับอะไรบ้าง และ ผลการศึกษาในเปเปอร์ที่หนึ่ง Blood Pressure Lowering Analysis จะออกมาเป็นอย่างไรกันแน่
จะออกมาเป็นอย่างไรกันแน่
Wipat - 1412
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Part 3
หลังจากเข้าใจ study design ใน Part 1
https://www.facebook.com/permalink.php?story_fbid=501417820065318&id=371793389694429&substory_index=0
ตอนนี้เราได้กลุ่มประชากรที่เข้า criteria มาทังหมด 14,682 คน
ใน 14,682 คนที่ว่าจะมีทั้งที่ไม่เคยได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นความดันโลหิตสูงหรือไขมันในเลือดผิดปกติมาก่อน และคนที่เป็นโรค เนื่องจาก study recruitment ไม่ได้อิงตามการวินิจฉัยของทั้งสองโรค แต่ใช้อายุและการนับปัจจัยเสี่ยงแทน ถ้าสังเกตดีๆจะพบว่า hypertension ไม่ได้ถูกระบุเอาไว้ใน eligibility criteria เลยทั้งๆที่เป็น 1 ใน cardiovascular risk factor แต่กลับถูกเขียนเอาไว้เป็น 1 ใน risk factors บรรจุอยู่ในตาราง baseline characteristics หลังเสร็จสิ้นการศึกษา
ผลออกมาปรากฎว่าผู้ป่วยที่เป็นความดันโลหิตสูงอยู่เดิมมีประมาณ 37 - 38% นั่นหมายความว่า เลือกกลุ่มประชากรเข้าการศึกษาโดยไม่สนว่าเป็นหรือไม่เป็นโรค สุดท้ายได้มาประมาณ 37%
ผู้ป่วยภาวะไขมันในเลือดสูงที่ได้รับการวินิจฉัยตาม ICD code ไม่มีระบุในผลการศึกษาบอกแต่ว่า mean baseline LDL อยู่ที่ 127 - 128 mg/dL
คำถามคือ ก่อนเข้าการศึกษาคนไข้ใช้ยาอยู่ก่อนหรือไม่
ประเด็นนี้น่าสนใจมากนะครับ และไม่ได้ระบุเอาไว้ชัดเจนใน full paper
ไม่ชัดเจนยังไง เรามาดูกันที่ exclusion criteria ก่อน หนึ่งในนั้นระบุไว้ชัดเจนว่า ต้องไม่มีข้อบ่งชี้ในการใช้ statin, ACEI, ARB และ thiazide diuretic ตาม current (ในปี 2007) lipid guideline บวกกับ local standard และการตัดสินใจของ recruiting physicians แต่ไม่ได้บอกว่าห้ามใช้ยาเหล่านี้มาก่อน หรือ concurrent use of statin, ACEI, ARB or thiazide diuretic ทำให้เราไม่รู้ว่าจริงๆแล้ว 14,682 คนนี้ มีใครใช้ statin, ACEI, ARB และ thiazide มาก่อนเข้าการศึกษาหรือไม่ นี่เป็นอีกหนึ่งปมที่ถูกซ่อนอยู่ใน HOPE-3
ถึงแม้คุณจะเห็นรายงานในหน้า demographic ส่วนของ medication ว่าไม่มี statin อยู่เลย หรือแม้แต่ยา ACEI, ARB, thiazide ก็ไม่มีระบุ บอกแต่เพียงว่าเป็น any anti-hypertensive agents และอธิบายกำกับว่าใช้ยาลดความดันกลุ่มอื่นอยู่ก่อนเข้าการศึกษากี่ % ซึ่งตัวเลขออกมาที่ราวๆ 22%
อย่าลืมว่าเวลาทำ multicenter trials ในหลายประเทศ recruiting physician ในแต่ละ center เค้าต้องทำตาม protocol ที่ส่งมาจากศูนย์ ตรวจสอบ Eligibiliy ตาม check-list ของ exclusion criteria ไม่มีข้อบ่งใช้ statin ก็คือผ่านหนึ่งข้อ แต่จริงๆคนไข้กิน statin อยู่รึเปล่าไม่รู้ หรือ อาจจะรู้ แต่ก็ไม่มีการเปิดเผยข้อมูลนี้ออกมา อีกอย่างในหมวดที่บันทึก baseline demographic data ส่วนที่เป็นเรื่องของยาต่างๆที่ใช้ก่อนเข้าการศึกษา ถ้า ใน checklist ไม่มี statin ก็คือไม่มีข้อมูลถูกส่งออกมาให้ที่ศูนย์ แต่ไม่ได้แปลว่าไม่มีการใช้นะครับ คนอ่านผ่านๆก็จะอนุมานเอาได้เลยว่าไม่มีการใช้ statin มาก่อน หรือ อาจจะมีแต่ไม่เปิดเผยก็ได้ เพราะอย่าลืมว่า full paper ที่เราอ่านในวารสารคือ draft manuscript ไม่ใช่ raw data
คนไข้ที่ได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นความดันโลหิตสูง 30 กว่า % นั้น ทำไมถึงไม่ถูกคัดออกก่อนเข้า run-in เนื่องจากคนไข้กลุ่มนี้มีข้อบ่งชี้ในการให้ ACEI หรือ ARB อยู่แล้วเพราะถือเป็น first-line anti-hypertensive therapy หรือถ้าจะมีเหตุผลอะไรมาบอกว่ายังไม่มีข้อบ่งชี้ คิดง่ายๆ จะไม่มีคนไข้คนไหนใช้ ACEI, ARB หรือ diuretic อยู่ก่อนเลย? ไม่น่าเป็นไปได้นะครับ
ถ้ามีการใช้มาก่อนจริงๆ จะมีประเด็นในเรื่องของ wash-out period และ legacy effect ของ statin มาเกี่ยวข้อง
ทั้ง 14,682 คน เข้า run-in 4 สัปดาห์คนไข้จะได้รับยาทั้ง candesartan/HCTZ และ rosuvastatin พร้อมกัน เป็น single-blind คือ investigator รู้แต่คนไข้ไม่รู้ ที่สามสัปดาห์เจาะเลือด ดู Cr, ALT, AST, CK สุดท้ายเหลือ 12,705 คน (86.5%) เข้าสู่ central concealed randomization เพื่อให้ยา fixed dose combination ของ Candesartan/HCTZ
ใน 1977 คน (13.5%) ที่ถูกตัดออกในช่วง run-in ส่วนใหญ่เกิดจาก hypotension (1.9%) ผลเลือดออกมาผิดปกติ (1.7%) ที่เหลือเป็น compliance < 80% จากการนับเม็ดยา (5.7%) ไม่ต้องการร่วมการศึกษาต่อ (3.3%) และเหตุผลอื่นไม่ระบุ (1%)
Wipat - 1412
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Part 4
วิเคราะห์ outcome ของ Blood Pressure Lowering Analysis ทั้งหมด ใน Part 4
https://www.facebook.com/371793389694429/photos/pcb.504995176374249/504962886377478/?type=3



---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Part 5
ย้อนไปในช่วงปี 1970 - 1980 เป็นช่วงที่วงการแพทย์ทั่วโลกพยายามที่จะต่อสู้กับ heart attack หรือ acute myocardial infarction ในแง่ของการรักษาเป็นยุคสมัยของ thrombolytic จนกระทั่งปลายทศวรรษที่ 80 ทีมของหมอหัวใจสองคนคือ Andreas Grüntzig และ Richard Myler ได้ขอร้อง Elias Hanna ศัลยแพทย์ผ่าตัดหัวใจ อนุญาตให้เค้าลองใช้ double lumen catheter เข้าไปทำบอลลูนขยายหลอดเลือดหัวใจผ่าน arteriotomy ใน opened thorax ก่อนที่จะเริ่มทำ aortocoronary bypass surgery ซึ่งก่อนหน้านี้ ทีมศัลยแพทย์ที่ซูริคยืนกรานปฏิเสธ Grüntzig มาตลอด, 9 พฤษภาคม 1977 การขยายหลอดเลือดหัวใจด้วยบอลลูนจึงทำได้สำเร็จเป็นครั้งแรกในห้องผ่าตัดที่ St. Mary's Hospital ในเมืองซานฟรานซิสโก เพียงสี่เดือนหลังจากนั้น Grüntzig และ Myler ตัดสินใจทำปฏิบัติการที่ไม่น่าเป็นไปไม่ได้ที่ University of Zürich ประเทศสวิตเซอร์แลนด์ นั่นก็คือการขยายหลอดเลือดหัวใจด้วยบอลลูนผ่านสายสวนจากผิวหนังขณะที่คนไข้ยังรู้ตัวอยู่ และทำต่อไปอีก 4 รายก่อนที่นำเสนอผลงานน่ามหัศจรรย์นี้ในการประชุม AHA ที่สหรัฐอเมริกาในปี 1977 และในที่สุดการทำบอลลูนขยายหลอดเลือดเคสแรกของสหรัฐผ่านทางผิวหนังก็กลับไปที่ซานฟรานซิสโกอีกครั้ง แต่ครั้งนี้ทำที่ UCSF medical center และคนที่ทำก็คือ Richard Myler เพื่อนรักของ Andreas Grüntzig นั่นเอง อาจารย์ของผมเป็นเฟลโล่ปีแรกที่นั่นในวันที่เกิดเหตุพอดี แกเล่าให้ฟังว่ามีการประกาศผ่านโทรโข่งทั่วทั้งโรงพยาบาลตอนที่ทำสำเร็จ ทุกคนดูตื่นเต้นมากๆ
สำคัญกว่าการรักษาคือการป้องกัน ความพยายามที่จะลดไขมันในเลือดคือจุดเริ่มต้นของการป้องกันการเกิด MI เราพบหลักฐานที่แข็งแรงสำหรับ graded relation ระหว่างระดับ cholesterol และอัตราตายจากโรคหัวใจในคนที่ไม่เคยเป็น MI มาก่อน ทั้งใน Original Cohort ของ Framingham Heart Study และ Multiple Risk Factor Intervention Trial ยิ่งระดับ cholesterol ต่ำ อัตราตายจากโรคหัวใจก็น้อยกว่า แต่นั่นเป็นเพียงแค่ observational study
ในช่วงก่อนปี 1980 มีการศึกษาที่เป็น randomised controlled trial ซึ่งออกแบบมาได้ดีมากหลายการศึกษา แสดงให้เห็นว่า อุบัติการณ์ของ MI ลดลงหากเราสามารถลดระดับ cholesterol ในเลือดของคนที่ยังไม่เคยเป็น MI มาก่อนลงได้สำเร็จ การศึกษาในสมัยนั้นสองชิ้นหลักๆก็คือ LRC-CPPT และ Helsinki Heart Study และยาที่ใช้ในการลดไขมันในการศึกษาก็คือ clofibrate และ gemfibrozil ซึ่งถือเป็น fibrate ทั้งคู่ ผลการศึกษานำไปสู่ Lipid Guideline ทางการฉบับแรกของโลกก็ว่าได้ นั่นก็คือ NCEP-ATP I ในปี 1988 แนะนำให้ลดระดับ cholesterol ด้วยการคุมอาหารและใช้ยาลดไขมันในขนาดต่ำๆ สาเหตุที่ต้องระบุว่าใช้ขนาดต่ำๆ เนื่องมาจาก meta-analysis ของการศึกษาทั้งหมดของยาลดไขมันก่อนหน้านี้ แสดงให้เห็นว่า แม้อุบัติการณ์ของ MI จะลดลงจริง แต่อัตราตายจาก MI ที่ลดลงไม่ชัดเจน ที่แย่ไปกว่านั้น การตายจากโรคอื่นที่ไม่เกี่ยวกับหัวใจกลับมีแนวโน้มจะสูงขึ้น เชื่อว่ามาจากผลข้างเคียงของ fibrate ที่ให้ในขนาดสูง เราทำได้ดีที่สุดแค่นั้นด้วยยาลดไขมันที่มีอยู่ในเวลานั้น เราทำอะไรมากไปกว่านี้ไม่ได้จริงๆ
เหมือนฟ้ากำหนดเอาไว้ ในตะวันออกไกล ช่วงเวลาใกล้เคียงกัน ในฤดูร้อนปี 1972 นักวิจัยที่ล้มเหลวมาเกือบทั้งชีวิตแต่ไม่เคยยอมแพ้ Akira Endo (えんどう あきら) ไปพบราชนิดหนึ่งโดยบังเอิญในข้าวสารที่ซื้อมาจากร้านข้าวแห่งหนึ่งในเกียวโต ก่อนที่เค้าจะรวบรวมดึงทีมเดิมของเค้าที่โดนไล่ออกจากงาน กลับมาช่วยกันสกัดสารที่ทำให้ราตัวนี้โตได้ในข้าวโดยไม่ตายไปซะก่อน ใช้เวลาหนึ่งปีเต็มๆก่อนจะได้สาร compactin ที่ราตัวนี้สร้างขึ้น ซึ่งถือเป็น statin ตัวแรกของโลกบันทึกเอาไว้ในปี 1973 ต่อมาไม่นานบริษัท Merck ได้เซ็นต์สัญญาขอซื้อข้อมูลของ Endo ไปพัฒนาต่อ จนในปี 1979 Merck ได้ผลิต statin ตัวใหม่สำเร็จจากรา Aspergillus Terreus ใช้ชื่อว่า Mevinolin ต่อมาถูกเปลี่ยนชื่อให้อ่านง่ายกว่าจำง่ายกว่า ว่า Lovastatin หลังจาก Merck ใช้เวลาอย่างยากลำบากถึง 7 ปีในการทำ large-scale clinical trial หลายเฟส ในที่สุด Lovastatin ก็ได้รับ FDA approval ในปี 1987 นั่นถือเป็น statin ตัวแรกที่ได้รับอนุญาตให้ใช้ในโลกตะวันตก ในขณะที่ Akira Endo ซึ่งตอนนั้นย้ายทีมไปอยู่ที่ Tōkyō Nōkō Daigaku หรือ Nokodai ได้ผลิต statin กึ่งสังเคราะห์สองตัวใหม่ออกมาโดยใช้ฐานรากมาจาก compactin นับเป็นทายาทโดยตรง นั่นก็คือ simvastatin และ pravastatin ออกมาพร้อมกันในปี 1989
ปลายทศวรรษที่ 90 statin รุ่นแรกของโลกทั้งสามตัว lova-, simva- และ pravastatin ถูกนำไปใช้ในการศึกษาเพื่อลดระดับ cholesterol ลงในผู้ป่วย MI และพบว่าลดอัตราตายจากโรคหัวใจได้ การศึกษาเหล่านี้เราคุ้นหูกันดีนะครับ เช่น 4S, REGRESS, MASS และ PLAC-I,II นั่นเอง ซึ่งผลที่ออกมาผลักดันให้มีการเปลี่ยนแปลงไกด์ไลด์การรักษาไขมัน จนออกมาเป็น NCEP-ATP II ในปี 1993 แนะนำให้ใช้ moderate to high dose statin ในคนไข้ที่เป็น MI
แล้วการใช้ statin เพื่อป้องกันไม่ให้เกิด MI ในคนที่ไม่เคยเป็นโรคหล่ะ?
แน่นอนว่าถ้าจะมีการศึกษาในคนไข้กลุ่มนี้ย่อมต้องใช้เวลาในการทำนานกว่ามากเนื่องจาก event rate ต่ำกว่าการศึกษาเพื่อป้องกันการกลับเป็น MI ซ้ำ จริงๆเริ่มมีการศึกษาตั้งแต่หนึ่งปีหลังจาก lovastatin ได้รับ approval แต่ตีพิมพ์ออกมาช้ากว่าเท่านั้นเอง
ในปี 1989 - 1990 ได้กำเนิดสองการศึกษาที่ว่าอยู่คนละฟากของมหาสมุทรแอตแลนติค หนึ่งในนั้นทำในสกอตแลนด์ อีกหนึ่งทำในมลรัฐเท็กซัส ทำแทบจะพร้อมกันเลย แต่การศึกษาแรกเลือก pravastatin ที่สร้างขึ้นด้วยมือของ Professor Akira Endo ส่วนการศึกษาที่สองเลือก lovastatin ของ Merck ที่ได้ US FDA approval
West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS) เป็นการศึกษาในชายวัยกลางคนในเขตตะวันตกของสกอตแลนด์ จำนวน 6595 คน อายุเฉลี่ย 55 ปี ไม่เคยเป็น MI มาก่อน และไม่เคยได้รับยาลดไขมันตัวใดมาก่อน แต่ต้องมีระดับ LDL อย่างต่ำ 155 mg/dL น้อยกว่านี้ไม่เอา แต่ทำจริงๆค่าเฉลี่ย LDL ออกมาสูงถึง 192±17 mg/dL เปรียบเทียบระหว่างให้ pravastatin 40 mg/d กับ placebo ติดตามไปเฉลี่ย 4.9 ปี พบว่า LDL ลดลง 26% ในกลุ่มศึกษาเมื่อเทียบกับ placebo ซึ่ง LDL ไม่ลดลงเลย ผลการศึกษาหลักคือ first event ที่เป็น MI ทั้งแบบเป็น MI แล้วไม่ตายกับเป็น MI แล้วตาย ผลออกมากลุ่มที่ได้ pravastatin เกิด event น้อยกว่า 31% (p < 0.001) และเริ่ม diverge ออกที่ 6 เดือน ที่สำคัญ อัตราตายจากโรคอื่นที่ไม่ใช่หัวใจไม่ได้สูงขึ้นอย่างที่กังวลกันกับยาที่ไม่ใช่ statin ก่อนหน้านี้ Chris Packard นำเสนอ 20-year follow up ของ WOSCOPS ในงานประชุม AHA 2014 สิ่งที่น่าสนใจคือ หลังพ้นการศึกษา 5 ปีไปแล้วกลุ่มที่เคยได้รับ pravastatin ยังคงมี CV event ที่ลดลงอยู่และยังคงแยกจาก placebo ที่เรียกกันว่า legacy effect ของ statin ซึ่งยังคงเป็นที่ถกเถียงกันในวงกว้าง และในงานประชุม ESC ปีนี้ที่โรม หรือไม่ก็ AHA meeting ปลายปีนี้ที่ New Orleans เราอาจจะได้เห็นข้อมูลลับชุดแรกที่แสดง legacy effect ใน IMPROVE-IT ของ Christopher Cannon
The Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study (AFCAPS/TexCAPS) เป็นการศึกษาในชายและหญิงวัยกลางคน 6605 คน ที่ทำใน 2 site เท่านั้นคือ ฐานทัพอากาศ Lackland ใน San Antonio และ University of North Texas Health Science Center ใน Fort Worth อายุเฉลี่ย 58 ปีมากกว่า WOSCOPS เล็กน้อย ไม่เคยเป็น MI มาก่อนเช่นกัน แต่ที่แตกต่างคือ AFCAPS เลือก LDL ที่ไม่สูงมากนัก inclusion ตั้งอยู่ที่ 130 - 190 mg/dL แต่ทำจริงๆ mean LDL ออกมาแค่ 150 mg/dL เท่านั้น เปรียบเทียบระหว่าง lovastain 20 mg/d กับ placebo เหมือนๆจะเป็น fixed dose แต่จริงๆแล้ว อันนี้หลายคนอาจจะไม่รู้นะครับ เราจะเข้าใจมาตลอดว่า statin trial มีแค่ ALLIANCE กับ IMPROVE-IT ที่มีการ titrate to target แต่ AFCAPS อนุญาตให้ titrate lovastatin ไปที่ 40 mg/d ถ้า visit แรกที่สามเดือน LDL > 110 mg/dL พอเอาเข้าจริงจำนวนมากถึงราวๆครึ่งนึงของกลุ่มศึกษาถูก titrate และค้างไว้อย่างนั้นโดยไม่มีการ back titrate กลับมาที่ 20 เลยแม้แต่คนเดียว ผลออกมาลด LDL ได้ 25% ใกล้เคียงกับ WOSCOPS ผลการศึกษาหลักคือ time to first major coronary event ได้แก่ fatal และ nonfatal MI, unstable angina หรือ sudden cardiac death ออกมาลดลง 37% (p < 0.001) โดยเริ่ม diverge ออกที่ 1 ปี สังเกตนะครับว่าการศึกษานี้ไม่ได้ออกแบบมาให้หาความแตกต่างของอัตราตาย ตรงนี้ต่างจาก WOSCOPS และการศึกษานี้ถูกให้หยุดลงใน second interim analysis
เราจะเห็นว่า AFCAPS/TexCAPs ถือเป็นการศึกษาแรกเลยก็ว่าได้ที่เริ่มนำคนที่ไม่เคยเป็นโรคหัวใจมาก่อน และมี cholesterol ไม่ได้สูงมากนัก (mean LDL 150 mg/dL) มาให้การลดไขมันและดู CV outcome ซึ่งต่างจาก WOSCOPS, LRC-CPPT และ Helsinki Heart Study ที่มี LDL ตั้งต้นสูงมากๆนั่นคือ 192, 216 และ 188 mg/dL ตามลำดับ นอกจากนั้นยังทำการศึกษาทั้งในชายและหญิง และมีเชื้อชาติอื่นที่ไม่ใช่คนขาวร่วมด้วยราวๆ 10% ซึ่งก็ถือว่ามากแล้วในตอนนั้น ต่างจาก HOPE-3 ซึ่งมี Asian population เยอะมากๆ
ทั้งสองการศึกษา WOSCOPS และ AFCAPS/TexCAPS เป็นรากฐานของคำแนะนำใน NCEP-ATP III ในปี 2001
The Justification for the Use of Statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER) เป็นการศึกษาที่กำเนิดขึ้นจากความจริงที่พบว่าคนไข้ที่มี LDL ไม่สูงมากก็ยังคงเกิด MI หรือ stroke อยู่ได้เรื่อยๆ Paul Ridker จาก Brigham, MA ได้เสนอแนวคิดเรื่องของ marker อื่นนอกเหนือจาก LDL นั่นก็คือ hs-CRP มาเพื่อแยก risk ซ่อนเร้นที่อยู่ในกลุ่มประชากรที่ LDL เค้าต่ำอยู่แล้วจนไม่จำเป็นต้องได้รับ statin ตาม NCEP-ATP III
การศึกษานี้ทำในหลายประเทศ เลือกผู้ชายอายุมากกว่า 50 ปี ผู้หญิงอายุมากกว่า 60 ปีเอาจริงๆได้อายุเฉลี่ยที่ 66 ปี ไม่เคยเป็น MI หรือ stroke มาก่อน ไม่เป็นเบาหวาน เป็นโรคความดันได้แต่ต้องควบคุมได้ดี ที่สำคัญต้องมีระดับ LDL เริ่มต้นน้อยกว่า 130 mg/dL แต่พอเจาะ hs-CRP กลับสูงเกิน 2 mg/L ซึ่งก็คือ target ของการศึกษา พอทำไปจริงๆค่าเฉลี่ย LDL ออกมาอยู่ที่ 108 mg/dL เท่านั้นเอง น้อยมาก น้อยที่สุดเท่าที่เคยมี primary prevention statin trial มา จำนวนประชากรทั้งสิ้น 17,802 คน เป็น event-driven trial ที่มี power สูงมากนั่นคือ 90% ในการแยกความแตกต่างของ end point เพียง 25% ตั้งเป้าติดตามไปอย่างน้อย 5 ปีตาม protocol last visit อยู่ที่ 60 เดือน แต่สุดท้ายการศึกษาถูก terminate ไปก่อน ตามไปเฉลี่ยจริงๆแค่ 1.9 ปี แต่มีกลุ่มที่ตามไปได้ถึง 5 ปีอยู่นั่นก็คือ enrollment ชุดแรก JUPITER เปรียบเทียบระหว่างการให้ rosuvastatin 20 mg/d fixed dose ซึ่งต้องบอกว่าเป็นขนาดที่สูงมาก ถือเป็น high-intensity statin ผลการศึกษาหลักคือ first cardiovascular event และ CV death ออกมาลดลง (p < 0.00001) เริ่ม diverge ออกตั้งแต่ 6 เดือนแรก นอกจากนั้นยังลด stroke และอัตราตายรวมลดลง 20% (p = 0.02) ผลข้างเคียงจากการใช้ยาออกมาไม่ต่างกัน แต่มีผู้ป่วยเป็นเบาหวานหลังเริ่มการศึกษาไปแล้ว (new-onset diabetes) มากกว่าในกลุ่มที่ได้ rosuvastatin คือ 270 คนเปรียบเทียบกับ 216 คน และประเด็นนี้ถูกนำมาขยายความต่ออีกยาว กลายเป็นว่า JUPITER เหมือนจะเป็นที่รู้จักเพราะ new-onset diabetes ไป
การศึกษา JUPITER ถือเป็นการสนับสนุนทฤษฎีของ statin มากกว่า LDL hypothesis คือผลการลด CV outcome มาจาก anti-inflammatory effect ของ statin มากกว่าความเชื่อเรื่อง the lower, the better ของ LDL ที่นำเสนอโดยทีมจาก TIMI investigator group นั่นก็คือ Christopher Cannon ที่นำเสนอ PROVE-IT ก่อนหน้า JUPITER ไม่กี่ปี แต่ PROVE-IT นั้นทำในกลุ่มที่เป็น acute coronary syndrome ไม่ใช่ primary prevention ความเชื่อทางฝั่ง LDL hypothesis ถูกตอกย้ำด้วย CTT meta-analysis ในปี 2010 และ 2012 ก่อนจะปิดท้ายตอกตะปูเข้าไปอีกดอกด้วย IMPROVE-IT ซึ่งทำโดย Christopher Cannon เช่นเดียวกัน ที่น่าสนใจคือ Paul Ridker กับ Christopher Cannon เค้าทำงานอยู่รพ.เดียวกัน เดินราวด์เห็นหน้ากันทุกวันนะครับ
จาก AFCAPS ถึง JUPITER และในที่สุด HOPE-3 ของ Salim Yusuf จาก McMaster University คราวนี้เปลี่ยนมามองในรูปแบบใหม่ คือมองแค่ risk เลือกคนที่ไม่เคยเป็น MI หรือ stroke ไม่สนว่า LDL จะเป็นเท่าไหร่ จะเป็นความดันสูงหรือไม่ ไม่สนใจ ขอเพียงมี CV risk อย่างน้อยหนึ่งข้อมาให้ rosuvastatin 10 mg/d น้อยกว่า JUPITER เท่านึง เปรียบเทียบกับ placebo ติดตามไป 5 ปีแล้วดู CV outcome
คุณคิดว่าผลจะออกมาเป็นอย่างไร?
Wipat - 1412

เขียนโดย ที่
ป้ายกำกับ:

ไม่มีความคิดเห็น:

แสดงความคิดเห็น

สมัครสมาชิก: ส่งความคิดเห็น (Atom)